Nature綜述：抗癌藥研發新平台——類器官

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▎葯明康德/報道

過去幾年裡，「類器官」（organoids）這個名詞開始逐漸興起，相信許多讀者也都聽說過它的名字。我們知道，類器官可以作為疾病模型協助新葯研發，但它的具體應用，恐怕就不是每個人都能說清的了。近日，知名的《Nature Reviews Cancer》上發表了一篇綜述，向我們介紹了類器官在癌症研發中的應用。在今天的這篇文章中，我們也將為各位讀者整理其中的內容。

我們為什麼需要類器官？

毫不誇張地說，在過去的幾十年里，人類徹底改變了癌症的治療格局。原本的不治之症，在今日也已經看到了有效控制，甚至是治癒的可能。

但我們也需要承認，儘管取得了諸多進展，癌症依舊是全世界的一大健康難題。預防和早期診斷之外，在癌症的防治上，我們還需要更多創新靶向療法。然而新葯研發並不是一件容易的事，將創新科學轉化為有效療法是新葯上市之路的一大瓶頸。這背後的原因之一，在於我們使用的癌症模型往往不能很好地複製腫瘤的組織複雜性與遺傳異質性。因此我們也可以理解，在這樣的研發模式下，為何在癌症模型中取得突破的新葯分子，最終會在臨床試驗里折戟沉沙。

近年來，3D組織培育技術的發展，為我們帶來了全新的癌症模型。這種技術能從組織中分離出幹細胞，並植入在三維的框架中，讓它們分化生長成類似於器官的結構，類器官一詞也就此得名。自2009年上皮類器官的成功建立以來，目前我們已經能有效地建立起結腸、肝臟、胰腺、前列腺、胃、輸卵管、味蕾、唾液腺、食管、肺、子宮內膜、以及乳腺的類器官結構。此外，利用患者的腫瘤直接生成類器官，也是一種實際可行的手段。與諸多臨床前模型相比，類器官在成功率、維護難度、篩選難度上均表現出了良好的潛力。

尋找個體化抗癌療法

考慮到類器官能對患者腫瘤進行更好的模擬，利用這一平台，我們有望得到更多關於患者癌症的洞見，而這些洞見有望轉化為個體化的抗癌療法。目前，我們已經取得了一些可喜的結果。

在2018年的一篇《科學》論文上，研究人員們利用患者的腫瘤，製造出了類器官。隨後，他們利用化合物庫，在這些類器官中進行篩選。根據類器官實驗的結果，研究人員希望能夠反推出患者接受某一特定療法的成功率。研究表明，這種預測手段的陽性率為88%（預測療法有效），而陰性率為100%（預測療法無效）！換句話說，我們可以提前知道哪些療法對患者不起效，從而讓寶貴的時間用於可能起效的療法上，對特定的患者進行有效治療。

在另一項研究中，科學家們則利用類似的方法，來驗證抗癌療法的可行性。他們通過患者的樣本，建造出了去勢抵抗性前列腺癌的類器官，然後測試CHD1的缺失是否能增加患者對化療的敏感度。從原理上看，CHD1能控制53BP1的穩定程度。當這一基因缺失時，非同源末端連接（NHEJ）這一雙鏈DNA修復過程會變得更為頻繁，引入大量錯誤。當與損傷DNA的化療藥物共同出現時，就會對癌細胞進行殺傷。類器官的實驗確認了這一機理的可行性，而一名患者在接受了卡鉑的治療後，病情也出現了有效的緩解。

助推腫瘤免疫療法

在癌症治療中，利用患者本身的免疫系統來清除癌細胞的做法已經取得了巨大成功。但在這一療法領域，一個有待解決的問題，便是如何提高能從中受益的患者比例。研究人員們指出，由於不同腫瘤里的突變負擔各有不同，腫瘤細胞展現出的免疫原性也各不相同，這造成了免疫反應的天差地別。考慮到腫瘤的新抗原未必能帶來想要的免疫反應，一些科學家們正在嘗試在體外對免疫細胞進行激活，再應用到患者體內。而體外激活的部分可以通過類器官來實現。

實際上，我們已經看到了不少初步的結果。一些研究表明，在培養基中添加IL2、IL7、以及IL15，能讓上皮內淋巴細胞（IEL）與小鼠的腸道類器官共存數周之久，這有望幫助這些免疫細胞掌握攻擊癌症的要訣；另一些實驗則發現，人類原代乳腺癌上皮形成的類器官能與γδ2 T細胞共同培養。培育後，這些T細胞甚至能對三陰性乳腺癌細胞進行有效的殺傷。這些結果讓我們看到了類器官在腫瘤免疫療法里的巨大應用前景。

類器官與基礎研究

在《Nature Reviews Cancer》的這篇綜述中，作者們也同樣指出，類器官對基礎研究有著重要的價值。首先，類器官可以協助闡明病原體與癌症病發之間的聯繫。據估計，大約有20%的癌症和某種病原體有關，但背後的病變機理卻很少得到闡明。本綜述的作者們指出，幽門螺桿菌與胃類器官的共培養、腸道沙門氏菌與膽囊類器官的共培養、以及肝炎病毒與肝臟類器官的共培養，有望幫助我們理解這些不同癌症的發病。

其次，類器官能很好地幫助我們理解在腫瘤的發展過程中，突變如何出現和積累。類器官的一大好處在於，我們能同時建立起健康組織與腫瘤組織的模型。前者的遺傳信息相對穩定，這也提供了極佳的對照。在發表於《自然》及其子刊的數篇論文中，科學家們發現類器官能幫助我們清楚地探明不同癌症所演化出的不同突變類型。這也能幫助我們找到針對不同突變的最佳療法。

第三，類器官還可以直接從遺傳學的角度建立腫瘤病發的模型。同樣是來自《自然》及其子刊的兩篇論文表明，我們可以先建立健康人類的類器官模型，再輔以CRISPR-Cas9基因編輯技術，我們可以確認結直腸癌的病因包括了KRAS的異常激活，以及APC、TP53、或是SMAD4的失活。當然，在這一應用方向上，類器官還面臨著一些挑戰——由於缺乏腫瘤微環境，這些腫瘤類器官很少表現出轉移的態勢。這勢必會限制我們對癌症轉移的研究。

後記

限於篇幅，我們無法將這篇綜述的方方面面分享給讀者。感興趣的朋友們可以點擊本條葯明康德微信文章最下方的「閱讀原文」，訪問原始論文頁面。

總結來說，作者們認為類器官的挑戰與機遇並存。誠然，類器官自身有著不少局限，譬如目前的類器官培養環境中尚未考慮基質與血管的影響。另外，由於腫瘤類器官容易出現細胞分裂的錯誤，它們在體外的培養速度往往不如健康組織的類器官。這也給兩者之間的比較帶來的挑戰。

除了這些局限外，作者們相信類器官正在成為研究癌症的好幫手。我們能高效地建立這些模型，並針對每一名患者尋找和開發個體化的療法。如果我們能進一步優化類器官平台上的新葯篩選流程，無疑將更快、更好地把個體化療法帶向臨床。

本文題圖來自NIH，作者Karl R. Koehler, Ph.D., Indiana University School of Medicine

參考資料：

[1] Organoids in cancer research

[2] CHD1 loss sensitizes prostate cancer to DNA damaging therapy by promoting error-prone double-strand break repair.

[3] Genome sequencing of normal cells reveals developmental lineages and mutational processes

[4] Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life

[5] Signatures of mutational processes in human cancer