嗜酸粒細胞性支氣管炎

咳嗽是呼吸道疾病中最常見的一種臨床癥狀，目前據國內外流行病學調查發現成人慢性咳嗽的病因中列前四位的分別是咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)、嗜酸粒細胞性支氣管炎（eosinophilic bronchitis，EB）、上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome，UACs)、胃－食管反流性咳嗽（GERC），但各國、各地區的研究結果顯示其構成比互不相同。國外研究顯示EB占慢性咳嗽病因的10％～30％。我國一項前瞻性、多中心的慢性咳嗽病因研究顯示EB發生率為17.2％，僅次於CVA及UACS。

EB是一種以氣道嗜酸粒細胞浸潤為特徵的氣道炎症性疾病，國外亦稱其為非哮喘性嗜酸細胞性支氣管炎。而在日本，EB與變應性咳嗽被視為同一種疾病。EB於1989由Gibson等首先描述，它是以慢性咳嗽、痰嗜酸粒細胞浸潤為特徵，無氣流受限、氣道高反應性且呼氣峰流速變異率正常，僅對糖皮質激素治療反應良好。

一、EB的病因及病理

EB的病因尚不清楚，目前推測可能與環境因素或職業暴露有關。前者多為吸入性抗原如花粉、蘑菇孢子、塵蟎等，後者多為大分子物質如氯胺、布拉西明、異氰酸酯、橡膠、丙烯酸酯、環氧樹脂硬化劑、焊接煙霧、甲醛等，並可稱為職業性嗜酸細胞性支氣管炎。

EB基本病理表現為嗜酸粒細胞性氣道炎症病變，可伴有T淋巴細胞、肥大細胞等多種炎性細胞的浸潤。另一方面為氣道重塑，即膠原纖維沉積、成肌纖維細胞分泌蛋白並滲出，進而出現氣道上皮下纖維化、基底膜增厚。此外氣道重塑也包括氣道血管、平滑肌、腺體、基質等多個組成部分的改變。上述病理改變也見於哮喘患者，但EB的氣道炎症以黏膜層為主，嗜酸粒細胞浸潤的程度較哮喘輕，且病變局限於中心氣道，不存在管壁增厚。

二、發病機制

EB存在與典型哮喘相似的氣道炎症，但缺乏氣道高反應性，提示嗜酸粒細胞性氣道炎症並不是氣道高反應性的唯一決定因素。目前普遍認為EB的發生機制包括氣道炎症及氣道重塑兩方面。

在氣道炎症方面，參與EB氣道炎症反應的炎性細胞及其所釋放的細胞因子、炎症介質繁多。炎性細胞主要包括嗜酸粒細胞、T淋巴細胞、肥大細胞。目前T淋巴細胞表達的Th2細胞因子白介素(IL-4、IL-5、IL-9)、嗜酸粒細趨化因子(eotaxin)、趨化因子受體(CCR3、CCR5、CCR6、CXCR3)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、肥大細胞等已被公認參與了EB的發生，但具體上述炎症因子在該疾病發生、發展中的作用還不得而知。眾多細胞因子雖然均參與了EB的發生、發展，但僅與其嗜酸性氣道炎症有關，並非EB氣道炎症中的決定性或標誌性炎症因子。

EB同哮喘一樣為嗜酸粒細胞性氣道炎症病變，而Th2型優勢應答是哮喘發生的重要機制。有研究顯示EB也是Th2細胞驅動的疾病，其中Th2細胞分泌的IL-5具有促進嗜酸細胞生長、分化的重要作用，促進細胞內花生四烯酸類物質的代謝，產生大量炎性介質，故IL-5是EB發生的關鍵性細胞因子。除IL-5外，eotaxin也參與嗜酸粒細胞性氣道炎症的形成。EB患者氣道平滑肌內存在肥大細胞，可分泌組胺、PGD2。組胺一方面通過作用於H1受體，激活迷走神經元去極化，引起毛細血管通透性增加，氣道黏膜水腫，使氣道平滑肌痙攣收縮，另一方面能選擇性地趨化嗜酸粒細胞。PGD2則通過DPI受體抑制Th2型細胞因子的表達，同時可通過Th2細胞上的CRTH2受體促進IL-5的表達，從而促進Th2型細胞因子的表達，兩者相互作用，共同參與氣道炎症反應。鑒於僅肥大細胞可產生PGD2，故有人提出肥大細胞的活化似乎是EB的特徵。

雖然EB與哮喘為同類型的氣道炎症，但臨床表現並不完全相同，其原因至今尚未完全清楚。目前有以下幾種解釋：①EB的氣道炎症反應主要集中於黏膜層，各種炎性細胞、炎性介質達到氣道平滑肌的濃度較哮喘患者低，故引起氣道平滑肌收縮作用較弱；哮喘患者由於存在持續氣道重塑，可使氣道阻力逐漸增高，最終導致氣流受阻。但EB的氣道平滑肌收縮作用微弱，不足以引起氣流受阻，故肺功能正常。②EB的氣道炎症反應中Th2細胞因子的變異量較小，不足以引起嚴重的氣道炎症，故無氣道高反應性。③LTC4與支氣管收縮有關，PGE2可能通過其EP2、EP4受體激活腺苷酸環化酶使細胞內cAMP含量增加從而部分抑制了氣道平滑肌細胞的增殖，這對氣道產生了保護性作用並可能導致氣道平滑肌鬆弛、抑制炎症反應。，EB患者中LTC4／PGE2較哮喘患者低，故氣道保護作用較強。④氣道平滑肌內的肥大細胞數量與氣道高反應性相關而EB患者氣道平滑肌內肥大細胞少見而存在於氣道表面，故EB缺乏氣道高反應性。⑤EB、哮喘都存在氣道重塑，但兩者表現形式不同，哮喘主要表現為氣管壁增厚、管腔內徑縮小，而EB主要表現為氣管擴張、管腔總面積增加，不存在氣管壁增厚，故可能導致其氣管收縮時無氣流受限等異常。⑥S-亞硝基硫醇(SNOs)為NO代謝產物，而NO具有支氣管擴張樣作用。有研究推測SNOs的支氣管擴張樣作用造成了EB不具有氣道高反應性。⑦有研究發現哮喘患者的誘導痰中鋅、銅濃度顯著低於EB組而鐵濃度顯著高於EB組，並推測EB和哮喘患者的誘導痰液中微量元素鋅、銅、鐵水平的差異性可能是二者病理生理特徵差異的機制之一。

三、EB的診斷進展

診斷EB中最關鍵的一點是測定氣道嗜酸粒細胞性炎症反應水平，採樣標本包括BALF、經氣管鏡活檢氣管黏膜組織及無創性誘導痰液。近年來，無創性氣道炎症評估檢查受到越來越多的關注。

痰液中嗜酸粒細胞數量增高是EB診斷中最重要的一點。目前我國咳嗽指南中該數值標準定為＞2.5％。有學者認為誘導痰與自發痰液的區別僅在於誘導痰中的上皮細胞比例更低，且誘導痰可避免鼻腔等分泌物對痰標本的污染。但誘導痰的操作繁複，依賴於熟練的操作技術，故質控較難，限制了其臨床應用。有學者嘗試將誘導痰與流式細胞檢測結合，利用細胞的特殊免疫表型而對氣道炎症進行評估，但該檢測方法還需特異性氣道炎症反應類型的活化細胞表面標記作為支持。

近年來呼出氣NO（FeNO）水平測試作為一種無創檢測方法受到廣泛關注，高FeNO水平與嗜酸粒細胞性氣道炎症有良好相關性，但FeNO作為EB的診斷性試驗其特異性較差，可用於EB的排除性診斷。同時，FeNO也與未經糖皮質激素治療的EB患者痰液中的嗜酸粒細胞呈正相關，但一旦激素治療後此相關性明顯減弱，表明FeNO不可作為EB患者升降級治療的量化指標，但在預測EB患者接受激素治療的有效性中有其獨特價值。

近年來有學者利用冷凝器收集呼出氣冷凝液以檢測存在於冷凝液中的氣體及其他物質從而分析氣道炎症的本質，但由於冷凝器的種類繁多，檢測需在特定實驗室中完成故限制了其在同類研究中的可比性，此外，呼出氣冷凝液檢測缺少正常參考範圍及有效的氣道炎症觀察指標故限制了其臨床應用。

另有研究顯示對氣管黏膜活檢組織進行EPX-mAb特殊染色，可發現一般檢查所未能發現的嗜酸粒細胞浸潤性疾病，該檢查技術可提高EB的診斷率，但目前尚未有該項技術應用於EB診斷的報道。另有研究表明辣椒素誘發的咳嗽敏感性試驗在EB患者中呈陽性結果，說明EB氣道神經源性炎症的存在，而在日本該項檢測亦是本病區別於CVA的重要依據。

電子支氣管鏡顯支氣管黏膜充血、右側主氣道上的厚黃白色粘液栓

四、治療

確診EB後患者應脫離可疑過敏原或職業環境。Gibson於1995年首次報道吸入糖皮質激素(ICS)治療EB，並取得理想療效。2009版中國咳嗽指南也推薦採用吸入ICS治療EB，以有效抑制炎性細胞數量及其活性，療程應持續4周以上。近期一項研究顯示吸入布地奈德治療EB的最佳劑量為800 ug／d。至於癥狀緩解後是否繼續激素治療仍未有定論，但根據國內報道多數用藥時限為1～3個月後癥狀消失即停葯。相關研究顯示ICS至少8周治療更有利於EB的控制。

孟魯司特是一種選擇性白三烯受體拮抗體，能特異性拮抗半胱氨醯白三烯受體，已有研究顯示其對典型哮喘、咳嗽變異性哮喘有明確療效。鑒於孟魯司特的良好治療效果同時又能減少ICS劑量增加所致的不良反應，可成為EB患者治療方法之一。

利多卡因具有抗嗜酸細胞性氣道炎症、拮抗支氣管痙攣且可減少激素依賴的作用。國外一項隨機、雙盲對照研究將利多卡因運用四氟乙烷HFA-134A為載體研製成定量吸入氣霧劑並應用於激素依賴性EB患者，但研究最終因利多卡因的不良反應而被迫終止。

既往認為EB呈自限性，預後良好，但近期研究顯示並非如此。多數EB患者的病程在無干預情況下可至少持續一年，而在治療後的4～24個月內痰嗜酸細胞仍會再次升高，病程反覆。國外有報道32例EB患者經為期1年以上的隨訪，最終發現21例(66％)患者氣道炎症、咳嗽癥狀持續存在，3例(9％)患者出現可逆性氣流受限而發展為哮喘，5例(16％)患者出現輕度不可逆性氣流受限，僅1例患者完全治癒。國內許丹媛等對80例按正規治療的EB患者進行了為期一年的隨訪，發現停葯一年後有29例複發，佔36.25％，複發組中合併過敏性鼻炎者10例，佔34．48％，未複發組中合併過敏性鼻炎者有7例，佔13.7％，兩者間差異有統計學意義，故該研究提示EB治療後一年有1／3複發，且合併過敏性鼻炎者更易複發。EB、CVA、哮喘是否為同一疾病的不同階段還需更多證據。

支氣管肺活檢：肺泡和間質嗜酸性粒、淋巴細胞堆積,間質 輕度纖維化

EB可發生於任何年齡，報道多見於青壯年，在成人慢性咳嗽的主要病因之一，兒童慢性咳嗽中EB患者所佔的比例尚不清楚。EB是成人慢性咳嗽的一個重要原因，其特點是肺部影像學、肺功能、氣道反應性、PEF日間變異率均正常，而誘導痰嗜酸粒細胞比例增高，糖皮質激素治療有效。

資料來源：孫曉遠，周新．嗜酸粒細胞性支氣管炎的研究進展．國際呼吸雜誌，2014，34（11）：866-89．