最新國際研究發現：維生素A缺乏可致阿爾茨海默病

加拿大哥倫比亞大學宋偉宏教授團隊和重慶醫科大學附屬兒童醫院李廷玉教授團隊共同研究發現：如果胎兒期和新生兒期維生素A缺乏將會導致成年期阿爾茨海默病的發生，阿爾茨海默病的生化反應可能在胎兒期及新生兒期就開始出現了。這項重要的研究成果刊登在了2017年最新一期的Acta Neuropathologica上。

阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性痴呆表現為特徵，病因迄今未明。據統計我國目前60歲以上人群AD患病率為4.2%，並呈現逐年升高、年輕化的趨勢，目前臨床尚無根治性的藥物出現，由於該病可影響內科疾病的診治，或增加患者住院率和死亡率，增加照料者照護負擔及家庭經濟負擔，引起了社會的廣泛關注。

近期研究發現，AD的發生可能與胎兒期及新生兒期體內維生素A水平較低有關。這項研究由哥倫比亞大學宋偉宏教授團隊和重慶醫科大學附屬兒童醫院李廷玉教授團隊共同完成，實驗結果刊登在了2017年最新一期的Acta Neuropathologica上。

該項研究對重慶市650名老人的認知狀況做了調查，研究發現維生素A水平低下組中有75%的人存在認知障礙的癥狀，而維生素A水平正常組只有47%的人存在認知障礙的癥狀。因此，該課題組認為維生素A水平與AD的發生可能存在一定的相關性，並開展了進一步的研究，主要研究結果如下：

據世界衛生組織統計，全世界估計有2億兒童和2000萬孕婦存在不同程度的維生素A缺乏。隨著社會和醫療水平的進步，維生素A缺乏率有所下降，而亞臨床維生素A缺乏率卻逐年上升，究其原因可能與亞臨床維生素A缺乏的臨床表現比較隱匿不易發現有關，也與目前對於維生素A預防性補充的理念普及不足有關。

維生素A是一種人體必需的脂溶性維生素，對人體的生長發育及各種生理功能中起到重要的作用，長期缺乏或不足將會導致兒童視覺功能發育不良、生長發育不良、造血功能下降、免疫功能下降、易患感染性疾病等。隨著醫學對維生素A的深入研究，發現維生素A缺乏還可能影響兒童智力發育，甚至影響遠期的學習和認知能力，導致AD的發生。

重慶醫科大學附屬兒童醫院李廷玉教授團隊近年來的動物試驗研究發現，維生素A缺乏會損害成年和老年鼠的學習記憶功能，與學習記憶功能密切相關的腦區是海馬，而LTP（Long Term Potentiation）是學習記憶的重要生理基礎。亞臨床維生素A缺乏可導致少量CA1區神經元缺失和壞死，使海馬神經元細胞核的面積減小，同時直接影響海馬神經元LTP的誘發，以及減小了LTP誘發後突觸超微結構變化的程度。新生兒期開始的維生素A補充，可使因亞臨床維生素A缺乏對海馬神經元的影響得到部分恢復。

1、維生素A對海馬組織形態學的影響

HE染色結果顯示維生素A缺乏組細胞核面積明顯小於對照組，由神經元細胞核面積頻數分布來看，維生素A缺乏組有明顯的左移現象，提示從胚胎期開始較長期的維生素A缺乏可以引起幼鼠海馬神經元發育不良。經過給予維生素A的補充干預，海馬神經元細胞核面積減小的現象可得到一定程度的恢復。

維生素A缺乏組海馬CA1區錐體細胞層神經元有輕度缺失，甚至有部分神經元壞死，提示從胚胎期開始的亞臨床維生素A缺乏可引起海馬出現輕度的神經病理改變。

2、維生素A對海馬腦片LTP的影響

本研究結果表明，維生素A缺乏組LTP明顯低於對照組，提示亞臨床維生素A缺乏會影響海馬LTP的形成。如果從出生開始給予維生素A補充干預，能夠使LTP明顯升高，提示新生期干預可以使LTP部分恢復。研究推測，從胚胎期開始的維生素A缺乏對LTP的影響比生後開始的維生素A缺乏更難以糾正，可能與維生素A缺乏直接損害胚胎神經系統的發育有關。

為進一步了解維生素A對LTP的影響是否是直接效應，在孵育維生素A缺乏組海馬腦片的ACSF中加入生理濃度的視黃酸，其LTP明顯增加，提示維生素A缺乏時，LTP的障礙是直接由維生素A缺乏導致的。

3、維生素A對海馬組織超微結構的影響

電鏡觀察發現，空白對照組神經氈的突觸界面曲度最小，基本為平直型，突觸後緻密物（PSD）厚度薄，活性區短，突觸間隙寬度小。強直刺激後，突觸活力增加，有更多的神經遞質釋放，界面曲率增加使遞質與其受體更有效地結合，有利於遞質作用後被重新攝取，使突觸傳遞效率大大加強，學習記憶得以形成。強直刺激後維生素A缺乏組的突觸活性區長度和突觸界面曲度均明顯小於對照組，而加入生理濃度的視黃酸後突觸界面曲度加大。從突觸形態學方面提示亞臨床維生素A缺乏使海馬LTP減小，降低了突觸的傳遞效率，可能導致學習記憶功能障礙。

這幾項研究結果證實了維生素A對出生後大腦皮層的成熟、後部大腦以及視覺和聽覺系統的發育起關鍵作用，即使在已發育成熟的大腦中，神經系統中需要重建結構和功能的部位也需要視黃酸（維生素A的中間代謝產物）的參與。亞臨床維生素A缺乏不僅會損傷學習、記憶能力，影響兒童期大腦發育和智力發育，還可能增加成年後罹患AD的風險。

除了維生素A之外，維生素D對大腦發育也有一定的促進作用。研究顯示，1,25-二羥維生素D3可促進神經生長因子的表達，並激活移植到體外培養的海馬體中神經突觸的生長。

因此，新生兒出生後應儘早補充預防劑量的維生素AD製劑，尤其是對於孕期、新生兒期維生素A水平較低的高危人群，能夠促進大腦海馬神經元的恢復，減少對學習、記憶功能的損害，同時降低成年後罹患AD的風險。

參考文獻

1、Zeng, J., et al. Marginal vitamin Adeficiency facilitates Alzheimer』s pathogenesis. Acta Neuropathologica:1-16.

2、毛春婷, 李廷玉. 邊緣性維生素A缺乏及干預對幼鼠海馬神經元形態與功能的影響. 營養學報, 2010, 32(5):484-488.