神經突觸如何維持穩態？Nature揭示關鍵機制

07-28

24 小時前來源：生物探索

每當我們學習一項新技能，養成一個新習慣，或者經歷一次情感體驗時，大腦的神經環路就會發生變化。神經突觸似乎處於不斷地變化中，但如何維持自己的穩態？

在一項對果蠅的研究中，加州大學舊金山分校（UC San Francisco）的科學家們發現，當神經通信被人為中斷時，兩種名為「semaphorin（軸突導向因子）」和「plexin（叢狀蛋白）」的蛋白質（一起被稱為sema-plexin）驅動一種能快速恢復正常功能的代償反應。由於人類中也存在與果蠅類似的神經通信基礎，研究人員認為，新發現的穩態系統或許在人類的生命周期中也能發揮作用，以對抗神經系統紊亂。這一成果發表在9月27日的Nature上。

「這個系統穩定了各種干擾對神經功能的影響。」加州大學舊金山分校的醫學教授，該研究的資深作者Graeme W. Davis博士說。「如果你破壞了這種穩定器，你就可能對環境毒素，基因突變，感染或損傷等干擾更不耐受。因此，我們正在設想一種完全不同的方式來對抗疾病——使神經系統對疾病造成的破壞更有「彈性」，從而減輕疾病的嚴重程度。

動態平衡系統

早在20世紀90年代末，Davis和他的同事們發現，神經元中含有一套能維持神經元功能的動態平衡系統，不僅能夠抵抗疾病、損傷等外界干擾，同時也有助於削弱日常活動產生的各種「雜訊」，強調重要的學習相關的突觸變化。

「我們認為，動態平衡系統提高了信噪比，並在系統中創造了保真度。」 Davis說。在過去的二十年里，Davis實驗室對神經動態平衡系統的功能進行了細緻的觀察，但這項新研究首次揭露了神經自我調整的精確分子機制。

Semaphorin和Plexin相互作用

20年前，科學家在果蠅中首次發現了sema-plexin。新研究表明，在大腦發育過程中至關重要的這一信號系統，竟然在成人神經系統中扮演者動態平衡器的角色。

Davis和他的團隊利用在果蠅中已經得到充分研究的通信連接——神經肌肉接頭（NMJ）進行研究。這種單個的神經細胞向單個肌細胞發送信號的神經肌肉通訊可以很容易地量化，能夠對其進行數千次測量，尋找可能會破壞穩態控制的基因突變。經過十多年的實驗，他們在神經肌肉接頭兩個對應的位置找到了一對起著關鍵作用的分子——semaphorin和plexin。

當研究人員用一種神經毒性化合物削弱並干擾神經肌肉接頭突觸時，semaphorin將信號從肌肉細胞發送回了神經細胞的神經末梢。這一信號刺激了化學神經遞質的增強釋放，從而精確地恢復了神經和肌肉之間的正確溝通，維持了神經功能穩定。

Davis說:「這是首次發現神經穩態相干信號系統，將一個細胞與另一個細胞連接起來。」這是一個巨大的進步，但仍有大量的工作需要完成。我們還沒有了解如何開啟這個信號系統的，以及如何控制它的大小——更不用說觀察與哺乳動物大腦疾病聯繫起來的未來工作。

參考資料：

Range of diseases may result when brain self-regulation goes awry, researchers

Retrograde semaphorin–plexin signalling drives homeostatic synaptic plasticity

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Retrograde semaphorin–plexin signalling drives homeostatic synaptic plasticity 文獻檢索：10.1038/nature24017 文獻期刊：Nature

Homeostatic signalling systems ensure stable but flexible neural activity and animal behaviour1, 2, 3, 4. Presynaptic homeostatic plasticity is a conserved form of neuronal homeostatic signalling that is observed in organisms ranging from Drosophila to human1, 5. Defining the underlying molecular mechanisms of neuronal homeostatic signalling will be essential in order to establish clear connections to the causes and progression of neurological disease. During neural development, semaphorin–plexin signalling instructs axon guidance and neuronal morphogenesis6, 7, 8, 9, 10. However, semaphorins and plexins are also expressed in the adult brain11, 12, 13, 14, 15, 16. Here we show that semaphorin 2b (Sema2b) is a target-derived signal that acts upon presynaptic plexin B (PlexB) receptors to mediate the retrograde, homeostatic control of presynaptic neurotransmitter release at the neuromuscular junction in Drosophila. Further, we show that Sema2b–PlexB signalling regulates presynaptic homeostatic plasticity through the cytoplasmic protein Mical and the oxoreductase-dependent control of presynaptic actin. We propose that semaphorin–plexin signalling is an essential platform for the stabilization of synaptic transmission throughout the developing and mature nervous system. These findings may be relevant to the aetiology and treatment of diverse neurological and psychiatric diseases that are characterized by altered or inappropriate neural function and behaviour.