【綜述要覽】 惡性黑素瘤與黑素幹細胞

惡性黑素瘤與黑素幹細胞朱靜 張汝芝DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2014.02.014《國際皮膚性病學雜誌》2014，40（2）：119-121.黑素細胞位於表皮基底層，被大約5個角質形成細胞包圍，通過多個樹突延伸和另外的35 ～ 40個角質形成細胞接觸，構成表皮黑素單位。當角質形成細胞暴露於陽光時，將信號傳遞給和其相連接的黑素細胞，並啟動黑素合成和黑素小體形成的路徑，隨後，黑素小體通過樹突連接從黑素細胞轉移到角質形成細胞，聚集形成皮膚上的一個臨時的微型遮陽傘。黑素吸收紫外線（UV）並消除高度活性的氧自由基，為皮膚提供UV照射損傷的一線防禦。完全分化的黑素細胞時刻暴露於UV中，足夠量的損害後細胞無力自我修復，可通過凋亡途徑被清除，由黑素幹細胞（MSC）進行補充和更替。累積突變的MSC與黑素瘤的形成密切相關。一、黑素幹細胞MSC是產生黑素細胞前體具有自我更新能力的細胞，其特徵是表達多巴色素互變異構酶，存在於鼠和人的毛囊隆突區，給毛髮和緊鄰的周圍皮膚提供黑素細胞。MSC確保表皮基底層維持適量的黑素細胞，使得角質形成細胞接受足夠的黑素顆粒，保護皮膚免受太陽射線的損傷。MSC產生黑素細胞應對外源性損傷，並取代失去功能的衰老黑素細胞。二、黑素瘤起源於MSC的機制1. 紫外線照射和DNA損傷：UVA誘導的DNA損傷是皮膚幹細胞區域中一種重要的致癌因素。通過產生活性氧、過氧化氫和超氧陰離子，MSC中DNA和蛋白質受損。。2. DNA修復：UVA加速DNA損傷，主要表現在黑素細胞譜系，包括MSC和（或）黑素細胞前體。隨著年齡的增加，細胞失去DNA損傷修復的能力，加之紫外線照射帶來的氧化性應激，威脅了幹細胞的功能。。3. 黑素幹細胞的突變：研究發現，發生於幼童期嚴重的晒傷，進入成人期後發生黑素瘤的風險增加。接到表皮黑素細胞更替需求信號的MSC，通過真皮和接合部的移行階段，終止於表皮基底層的樹突狀階段。這個過程中，破壞壁龕的正常生理功能的任何因素，可能觸發級聯效應，中斷調節MSC的正常穩態機制，導致細胞不受控制的增殖和異常分化。4. 黑素瘤起源細胞：隨著癌症幹細胞的研究進展，人們在黑素瘤中識別出惡性黑素瘤起源細胞（MMIC），這些細胞具有體外自我更新和體內形成腫瘤的能力。MMIC缺乏常規黑素瘤細胞的表面標記，但表達ATP結合蛋白B家族成員5 （ABCB5）、幹細胞標記CD133、神經嵴神經生長因子受體CD271等，顯示幹細胞的性質。推測黑素瘤起源細胞為突變積累的MSC或者前體細胞，驅動黑素瘤的發生。三、黑素瘤發生的模型黑素幹細胞在到達表皮基底層之前，要經過不同的成熟階段，從MSC經過黑素細胞前體到成熟的黑素細胞。分化路徑中存在不同階段的黑素細胞前體，可解釋在不同皮膚區域內黑素瘤的惡性程度不同。例如，侵襲性黑素瘤可能反映致癌作用發生在分化過程更原始階段。在修復和防禦過程中，已經積累了較多突變但尚未發生轉化的黑素細胞前體，在向表皮基底層移行的過程中，當經受紫外線照射時，可能發生轉化，發生黑素瘤。一些黑素細胞可能會到達表皮，但缺乏具有抵抗力的基因、信號蛋白和抗氧化路徑，當暴露於高流量的UVA/UVB照射時，也易於轉化，形成黑素瘤。
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