非小細胞肺癌藥物靶點之ALK

全國腫瘤登記中心陳萬青教授等於2016年1月25日在CA Cancer JClin雜誌上發表了2015中國癌症統計數據。文中提到，男性中最普遍的5種癌症依次為：肺和支氣管癌症、胃癌、食道癌、肝癌、結直腸癌，這些佔到所有癌症病例的2/3。女性中最普遍的 5 種癌症依次為：乳腺癌、肺和支氣管癌、胃癌、結直腸癌、食道癌，這些佔到了所有癌症病例的60%。中國2015年約有4,292,000例癌症新發病例，2,814,000例癌症死亡，肺癌成為最常見癌症，也是癌症死亡的首要原因。我國非小細胞肺癌(NSCLC)患者約佔肺癌病例總數的85%。

隨著肺癌系列致癌驅動基因的相繼確定，多項研究也證實靶向治療藥物可大大改善和延長攜帶相應驅動基因的NSCLC患者的預後和生存。間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphomakinase，ALK)是一種可逆型的酪氨酸激酶，其療效已在臨床實踐中被證實。ALK陽性NSCLC的發生率為3%-7%，東西方無顯著差異。中國人群腺癌ALK陽性率為5.1%。而我國EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽性率高達30%-42%。ALK陽性的非小細胞肺癌被認為是一種獨立的分子亞型，與其他驅動基因互相排斥，相對應的靶向藥物與EGFR分子亞型完全不同。

ALK靶向葯發展

目前，上市的ALK靶向葯有第一、二代。一代藥物克唑替尼有顯著療效，但會產生耐葯和控制不了腦轉移。二代藥物可以克服一代耐葯問題，但二代也不可避免地出現耐葯。第三代Lorlatinib對克唑替尼及第二代ALK抑製劑耐葯的、發生中樞神經系統轉移的NSCLC患者有療效，目前處於NDA階段。第四代TPX-0005目前處於臨床二期階段。克唑替尼耐葯後，後續還有二代、三代的ALK抑製劑，最近發現三代ALK抑製劑Lorlatinib耐葯後，患者如果是存在L1198F導致的耐葯，可以重新用回克唑替尼。

上市藥物介紹

1、克唑替尼(Crizotinib，賽可瑞)

克唑替尼是多靶點(ALK、MST1R、ROS、c-Met/HGFR)抑製劑，由輝瑞研發，首先於2011年8月26日獲FDA批准上市，之後又獲得PMDA、EMA、CFDA批准上市，首個上市的ALK激酶抑製劑。克唑替尼的適應症為用於ALK或ROS-1融合基因陽性的NSCLC患者的治療。常見不良反應有視覺異常、噁心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉氨酶升高及疲乏。需特別注意：肝毒性、間質性肺病/非感染性肺炎、QT 間期延長、心動過緩。克唑替尼是ALK融合基因陽性晚期NSCLC的一線標準治療藥物。

目前，國內僅有進口上市，仿製僅有正大天晴申請註冊。克唑替尼2016年國內銷量達1億元人民幣，全球銷量5億美元。國內結構專利於2024年到期。

2、色瑞替尼(Ceritinib，LDK378)

色瑞替尼是多靶點(ALK、ROS、IGF1R、INSR)抑製劑，由諾華研發，於2014年4月29日獲FDA批准上市，之後於分別獲得EMA、PMDA批准上市，是第二代ALK抑製劑。色瑞替尼適用於既往接受克唑替尼後病情進展或對克唑替尼不耐受的 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者的治療。常見不良反應有腹瀉，噁心，轉氨酶升高，嘔吐，腹痛，疲勞，食慾減少，便秘。需特別注意：嚴重或持續的胃腸道毒性、肝毒性、間質性肺疾病/肺炎、QT間期延長、高血糖症、心動過緩。NCCN(2018.v4)指南推薦為一線治療藥物。

目前，國內還未上市，有進口1家和國產9家企業申請註冊。國內結構專利2007年申請，處於實審階段。色瑞替尼2016年全球銷量9千萬美元。

3、阿來替尼(Alectinib，CH5424802)

阿來替尼是多靶點(ALK、RET)抑製劑，由日本中外製葯株式會社(羅氏旗下)研發，於2014年7月4日獲PMDA批准上市，後又獲FDA、EMA批准上市，是第二代ALK抑製劑。阿來替尼適用於既往接受克唑替尼後病情進展或對克唑替尼不耐受的 ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者的治療。常見不良反應有疲勞，便秘、水腫、肌痛。需特別注意肝毒性、間質性肺病、心動過緩、重症肌痛和肌酸激酶(CPK)升高、胚胎毒性。NCCN(2018.v4)指南推薦為一線治療藥物。

目前，國內還未上市，僅有進口註冊。國內結構專利於2030年到期。阿來替尼2016年全球銷量1.4億美元。NCCN指南推薦順序中，阿來替尼排在了色瑞替尼之前，這也可能是阿來替尼銷量大於色瑞替尼的原因之一。

4、Brigatinib(AP26113)

Brigatinib 是多靶點(ALK、ROS、IGF1R、EGFR、FLT3)抑製劑，由Ariad(武田的子公司)研發，於2017年4月28日獲FDA批准上市，是第二代ALK抑製劑。用於既往接受克唑替尼後病情進展或對克唑替尼不耐受的 ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者的治療。常見不良反應有視覺異常、噁心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉氨酶升高及疲乏。需特別注意肝毒性、間質性肺病/非感染性肺炎、QT 間期延長、心動過緩。NCCN(2018.v4)指南推薦為後續治療藥物。

目前，國內還未上市，也無企業註冊。

在研藥物

1、愛沙替尼 (Ensartinib，X-396)

愛沙替尼是單靶點(ALK)抑製劑，是第二代ALK抑製劑。最初由Xcovery研發，2014年授權給貝達葯業。愛沙替尼國內外均有申報，國外NSCLC適應症開展三期臨床，黑色素瘤開展二期臨床；國內開展NSCLC三期臨床。愛沙替尼可有效治療腦轉移。其對ALK突變，如T1151M、G1269A、L1196M、G120 2R和V1149M，均顯示活性，對ALK陽性患者的總應答率達92%。最常見的藥物相關的不良反應包括皮疹、噁心、嘔吐和疲勞。

2、Entrectinib

Entrectinib是多靶點(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑製劑，是第二代ALK抑製劑。它由義大利最大的醫藥研發機構Nerviano醫藥科學研發，後來在2013年被授予Ignyta公司獨家代理權。NSCLC、結腸直腸癌和實體瘤正在進行二期臨床試驗，神經內分泌瘤正在一期臨床試驗。

3、Lorlatinib(PF-06463922)

Lorlatinib是多靶點(ALK、ROS)抑製劑，是第三代ALK抑製劑。它由輝瑞研發，適用於治療ALK陽性和ROS1陽性晚期NSCLC，目前已經向FDA提交上市申請。FDA授予其突破性療法和孤兒葯地位。Lorlatinib獨特的大環結構使其有更好的血腦屏障穿透能力，入腦效果較強，適合對其他ALK耐葯的晚期NSCLC患者。研究發現Lorlatinib耐葯後，患者如果是存在L1198F導致的耐葯，可以重新用回克唑替尼。

目前，國內由輝瑞申請進口註冊。

4、洛普替尼(TPX-0005、Ropotrectinib)

洛普替尼是多靶點(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑製劑，是第四代ALK抑製劑。由TP Therapeutics研發，目前處於臨床I/II期，用於治療非小細胞肺癌和實體瘤。

目前，國內由TP Therapeutics和愛恩希(北京)醫療科技申請進口註冊。

參考文獻：

1、Wanqing Chen.Cancer Statistics in China, 2015.CA: A Cancer Journalfor Clinicians 2016

2、CSCO原發性肺癌診療指南(2018)

3、NCCN非小細胞肺癌指南(2018.v4)