黃芪對腫瘤的抑制作用及分子生物學機制研究

發表時間：2012-5-16 9:31:07 來源：創新醫學網醫學編輯部推薦

　　作者：徐倩(綜述),張英姿(審校)　　作者單位：濱州醫學院附屬醫院婦產科 濱州市

　　【關鍵詞】 黃芪;腫瘤;抑制作用;分子生物學;機制

　　黃芪首載於《神農本草經》,味甘,性微溫,歸脾肺經,具有健脾補中、昇陽舉陷、益衛固表、利尿、托毒生肌之效。現代研究表明黃芪含有多種苷類、多糖、黃酮、葉酸及多種微量元素等物質,具有抗腫瘤、調節免疫、抗病毒、抗衰老、抗氧化、抗輻射和抗應激等藥理作用,目前它已廣泛用於抗腫瘤的實驗研究及臨床研究中。現就在抗腫瘤方面的作用研究及作用的分子生物學機制總結如下。

　　1 黃芪的抗腫瘤作用

　　1.1 提高機體免疫功能 石任冰等[1]在黃芪S4對化療荷瘤小鼠細胞免疫功能的影響及抑瘤作用研究中發現，單用黃芪組及黃芪加環磷醯胺組荷瘤小鼠的胸腺指數、脾臟指數均高於單用環磷醯胺組及陰性對照組，差別有統計學意義;證明黃芪對免疫器官有保護作用，而且對化療損傷免疫功能有較好的保護和促進恢復作用。應自忠等[2]應用黃芪治療免疫低下的環磷醯胺化療後荷瘤小鼠，發現荷瘤小鼠體內IgM、IgG顯著增高，說明黃芪在抗腫瘤免疫治療中可顯著促進胸腺體液反應，通過刺激單核巨噬系統提高宿主對癌細胞的特異性免疫反應。李佩文等[3]也發現黃芪注射液可提高腫瘤患者免疫功能，增強其體液免疫和細胞免疫功能。

　　1.2 抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡 趙蓮華等[4]研究黃芪成分F3新製劑對人CCL229、K562癌細胞的抑制作用中，發現黃芪成分F3新製劑對2種癌細胞有明顯的抑制作用，且呈濃度依賴關係，與順鉑聯合用藥效果更加顯著;透射電鏡觀察可見黃芪作用後的癌細胞包膜皺縮、胞質聚集、染色質濃縮，可見核碎裂和凋亡小體形成。劉輝等[5]研究發現，黃芪作用於荷人鱗癌細胞株GNM荷瘤裸鼠的移植瘤後，鏡下觀察見癌細胞形態不規則，胞漿內有空泡，部分細胞有核碎裂現象，並見液化壞死區，說明黃芪有抑制癌細胞增殖，促進其凋亡的作用。

　　1.3 抑制腫瘤血管生成 腫瘤的生長和轉移與腫瘤區域的血管密切相關,癌腫區域的新生毛細血管是腫瘤賴以生長和生存的物質基礎。早在20世紀70年代就有人提出把抑制腫瘤血管形成作為腫瘤治療的一種途徑。目前這種以腫瘤血管為靶標的治療策略——腫瘤血管靶向治療(tumor vascular targeting therapy),已經成為癌症治療的重要策略,在肺癌等腫瘤的治療中顯示了良好的前景[6]。柏長青等[7]研究發現，與單獨使用紫杉醇治療相比,紫杉醇聯合參芪可以明顯減少移植瘤內的微血管密度[(10.1±4.4)vs(16.8±7.3),P<0.05]和肺臟轉移瘤個數，說明黃芪對紫杉醇抑制腫瘤血管生成和移植腫瘤轉移有一定的增強作用。沈洪等[8]研究發現高濃度黃芪對胃癌細胞腫瘤血管內皮細胞的生成有抑制作用，而低劑量黃芪則促進腫瘤血管的生長。楊博華等[9]在研究黃芪、三七促進骨髓幹細胞體外轉化並擴增血管內皮前體細胞(EPC)作用的研究中發現低、中劑量黃芪可促進EPC的生成，而EPC可進一步分化為血管內皮細胞，從而生成大量新生血管，建立側支循環。這說明黃芪在促進或抑制腫瘤血管生成上存在劑量依賴關係，低劑量可以促進血管生成，而高劑量會抑制血管生成，但這種劑量依賴的具體機制尚待進一步研究。

　　1.4 逆轉化療耐藥性，增加化療效果 腫瘤多葯耐藥性(multidrug resistance,MDR)是指腫瘤細胞對一種抗癌藥物產生抗藥性的同時，對結構和機制不同的抗腫瘤藥物產生的交叉耐藥性。MDR是化療失敗的主要原因。張雋開等[10]在研究黃芪對肝癌耐葯細胞株Bel/Fu化療敏感性的影響中發現，黃芪成分黃酮可逆轉MDR，增加癌細胞的化療敏感性，增強化療藥物的療效。劉桂蓮等[11]在黃芪多糖對人胃癌SGC7901細胞增殖抑制作用的體外研究中發現，黃芪多糖和順鉑聯合應用對胃癌細胞的抑制作用顯著高於單用順鉑組;而趙蓮華等[12]在研究黃芪協同順鉑對BEL27404 人肝癌細胞的殺傷作用時也發現黃芪可以增強順鉑的細胞毒性。

　　1.5 減輕化療毒副反應，提高機體生存質量 近年來國內外學者提出生物反應調節劑(biological response modifier,BRM)概念,強調在腫瘤放化療及手術治療的同時並用BRM,可提高患者的免疫功能,減輕化療對免疫系統及造血系統的損害,從而提高對腫瘤的治療效果。黃芪具有扶正固本、補中益氣等藥理作用，有降低化療藥物不良反應，提高機體免疫功能和改善患者生存質量等作用[13]。韓子敏等[14]研究發現，黃芪對腫瘤患者有免疫功能保護作用，減輕化療引起的骨髓抑制，增強化療耐受性。劉興國等[15]在化療配合黃芪對口腔癌的腫瘤標誌物的影響中研究發現，化療配合黃芪組患者與單純化療組相比，患者進食情況改善，生活質量提高，化療有效率增加。柏長青等[16]研究發現，對腫瘤化療患者加用參芪扶正注射液後，患者的白細胞、血小板減少現象和噁心、嘔吐反應與單純化療組相比有明顯改善，表明黃芪有減輕化療毒副反應的臨床療效。

　　2 黃芪抗腫瘤的分子生物學機制

　　2.1 免疫增強機制 一般認為腫瘤免疫反應以細胞免疫為主，參加免疫的效應細胞主要為Th1細胞，如細胞毒性T細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞等，胸腺與脾臟為主要的免疫器官。而Th2型細胞主要介導體液免疫。Yamamura等[17]研究就發現在基底細胞癌變部位存在Th2型反應增強，Th1反應受抑制的現象。鄭春燕等[18]用實驗方法觀察黃芪對肺癌患者體內Th1/Th2反應狀態的影響時發現，黃芪處理肺癌患者外周血淋巴細胞後，Th2型細胞因子IL4、IL6、IL10的表達明顯抑制，而Th1型因子IL2的表達明顯上揚，說明黃芪能在某個環節阻斷Th2細胞活化，使Th細胞分化向Th1方向逆轉，增強機體細胞免疫及抗腫瘤能力。研究發現TNF2α是巨噬細胞分泌的一種多肽，具有較強的免疫活性，可通過與腫瘤細胞膜上特異性受體結合而誘導細胞凋亡，以達到抗腫瘤作用。INF2γ是作用十分廣泛的免疫物質，具有抗腫瘤細胞增殖的作用。許杜娟等[19]在研究黃芪多糖的抑瘤作用及機制時發現，黃芪作用於荷Bel7404癌細胞小鼠後，檢測到TNF2α及INF2γ含量增高，說明黃芪有誘導巨噬細胞產生TNF2α及INF2γ的作用。

　　2.2 抑制腫瘤血管生成機制 谷俊朝等[20]研究發現，黃芪多糖可以降低HSP70、VEGF、Bcl2等與腫瘤血管生成存在密切關係的細胞因子的表達。有研究報道COX2超表達在胃癌形成中起重要作用[21]，且COX2可誘導血管內皮生長因子如VEGF等的表達，促進腫瘤血管生成。沈洪[8]等研究黃芪對SGC7901胃癌細胞COX1、COX2、VEGF和PGE2表達的影響時發現，黃芪對COX1蛋白和COX2蛋白均有抑制作用，但是對COX2蛋白抑制作用較強。同時黃芪還顯著抑制人胃癌細胞中VEGF和PGE2的表達，從而達到抑制腫瘤血管生成、提高機體免疫功能的抗腫瘤作用。

　　2.3 逆轉化療耐藥性機制 研究發現P糖蛋白過度表達是產生腫瘤多葯耐藥性的主要機制，這種跨膜轉運蛋白可將化療藥物泵出細胞外而減輕藥物的毒性作用[22，23]。張雋開等[10]研究發現，黃芪注射液作用於肝癌細胞後P糖蛋白表達明顯減少，且P糖蛋白外排功能明顯減弱。同時在建立耐葯細胞株過程中發現細胞內血紅素加氧酶(HO1)表達增加，這可能是腫瘤細胞耐受乏氧的表現。而黃芪作用於耐葯細胞株後，HO1 mRNA表達顯著下降，HO1含量降低，而腫瘤細胞對化療的敏感性增強。說明黃芪也可能是通過改善腫瘤乏氧狀態而逆轉腫瘤的耐藥性的。

　　2.4 保護骨髓及其造血功能機制 趙美蓉等[24]在研究黃芪多糖對惡性腫瘤化療後骨髓抑制的影響中發現，黃芪多糖具有對抗氧自由基的作用，對抗氧自由基對白細胞的破壞，促進荷瘤小鼠巨核祖細胞生成，促進骨髓造血幹細胞的增殖和自我更新。肖月升等[25]在研究中也發現黃芪能在短期內促進粒細胞再生，保護骨髓，減少細胞毒性藥物的損傷。但具體的分子生物學機制尚不清楚。

　　2.5 其他作用機制 柏長青等[16]研究發現，黃芪能夠改善化療後腫瘤患者ALT/AST異常，促進肝臟合成白蛋白，保護肝臟功能。李成雲[26]在黃芪注射液預防大劑量順鉑對腎功能損害的效果觀察中發現，黃芪注射液能夠減輕化療氧化損傷導致的腎小管細胞空泡化和透明管型，降低血中尿素氮及肌酐濃度。還有專家研究發現黃芪作用於腫瘤後能激活抗氧化解毒酶SOD[27，28]，消除超氧離子，保護正常組織細胞。張志翔等[29]發現黃芪與化療藥物氟尿嘧啶聯合應用作用於胃癌組織，可使胃癌組織中谷氨酸含量降低，脯氨酸含量升高，但具體作用機制尚不清楚。

　　3 結論

　　大量的實驗研究及臨床研究都證實黃芪單獨應用具有一定的抑制腫瘤作用，與化療藥物聯合應用時能夠增強化療藥物的作用效果，減輕化療藥物引起的毒副反應，提高患者的化療耐受性及生存質量，是理想的化療增效減毒劑。黃芪的抗腫瘤作用機制比較複雜，可能包括增強機體免疫功能(細胞免疫和體液免疫)、促進骨髓造血、保護腎臟及肝臟功能、抑制腫瘤血管生成等。但是尚有個別報道黃芪在低濃度下有促進腫瘤血管生成的作用。因此在黃芪抗腫瘤的臨床應用中應謹慎，嚴格掌握劑量特徵。黃芪抗腫瘤的具體作用機制將得到更深入的研究和探討，黃芪在抗腫瘤方面的臨床應用也將得到更充實的依據及拓展。

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