終於等到你！NCCN結腸癌指南V2018.1發布，陳功教授獨家解讀

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01-2018

1月18日，翹首期盼多日的美國國立綜合癌症網路（NCCN）結腸癌新版指南終於揭開面紗，閃亮登場。遠在美國舊金山參加美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會（ASCO GI）的中山大學腫瘤防治中心陳功教授，第一時間發回他連夜撰寫的NCCN結腸癌指南更新解讀，為大家剖析這姍姍來遲的「老朋友」究竟玩出了哪些「新花樣」。

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原標題：IDEA研究終入指南，輔助化療翻開新篇章

2018年的NCCN結腸癌指南，來得比往年要晚一些。

在過去的十餘年間，每年的新版NCCN結直腸癌指南均在上一年的11月前後更新，因此，2018版結腸癌指南真可謂是姍姍來遲。1月17日下午，借本次來舊金山參加2018 ASCO GI會議的契機，我們參觀了加州大學舊金山分校（UCSF）醫療中心，並有幸再次與NCCN結直腸癌指南專家組副組長、UCSF癌症中心的Venook教授交流。當時我們就問他為何今年的NCCN指南發布會延遲這麼久？他解釋說，主要是美國專家對有關IDEA研究數據及其推薦存在一些爭議。

新版指南究竟更新了哪些內容？請大家跟隨筆者來先睹為快！

1

全面刪除FLOX方案

FLOX方案是5-FU/LV推注的RP方案聯合奧沙利鉑，基於美國大型Ⅲ期研究NSABP C-07的驗證，優於當時的標準方案、5-FU/LV推注的RP方案。從2005年起，NCCN指南Ⅰ類推薦FLOX方案用於Ⅲ期結腸癌術後的輔助化療，是三個含奧沙利鉑的方案之一（另外兩個分別是FOLFOX和CAPOX，在NCCN指南里均為Ⅰ類優先推薦）。

這個存在了十餘年的標準輔助化療方案，為何在2018年遭到NCCN指南摒棄呢？雖然這是意料之外，但細細想來，卻屬情理之中。

5-FU自被發明以來的60餘年時間裡，針對其作用特點，最重要的改變有兩方面：一是發現並在大型研究中驗證持續靜脈輸注要比靜脈推注毒性顯著降低（主要是骨髓毒性和消化道毒性），且療效有所提高；二是口服製劑的開發，從最早的FT 207到今天的卡培他濱、替吉奧，就是最好的例子，克服了5-FU不能口服的缺點，也模擬了持續靜脈輸注的優點，在臨床上得到廣泛應用。

發現FU持續輸注是較推注更為理想的使用方法後，在歐洲以法國De Gramont教授為代表的臨床學家籍此開發了sFU5LV2方案（簡化的FU/LV雙周輸注方案，又叫De Gramont方案），以及以此為基礎聯合奧沙利鉑的FOLFOX系列方案和聯合伊立替康的FOLFIRI方案。通過大型隨機對照試驗（RCT）的驗證，證明不管是單葯使用FU/LV，還是聯合奧沙利鉑、伊立替康的方案，使用持續靜脈輸注的方案均較推注方案毒性降低、耐受性提高、療效提高，因此，臨床上FU/LV的使用逐漸以持續靜脈輸注來取代靜脈推注。

在20世紀90年代初期，經典的5-FU/LV推注方案有兩個，一是Mayo方案（據說是Mayo Clinic發明的，每天推注5-FU/LV，第1~5天，每四周重複），一是RP方案（據說是美國著名的癌症中心Roswell Park研究所發明的，推注5-FU/LV，每周一次，連續6周，休息2周，8周為1療程），這兩個方案在當時都是標準的Ⅲ期結腸癌輔助化療方案。後來在奧沙利鉑用於輔助化療的大型RCT中，歐洲學者開展了sFU5LV2對比FOLFOX4的MOSAIC研究，美國學者開展了RP推注5-FU/LV對比RP聯合奧沙利鉑的FLOX方案（奧沙利鉑在每療程的第1、3、5周使用）的NSABP C-07研究，兩項研究均得到陽性結果，證明FOLFOX4和FLOX均優於當時的標準FU/LV單藥方案，因此成為新的輔助化療標準聯合方案，得到NCCN指南的推薦。但NSABP C-07研究自始至終僅得到主要終點無疾病生存（DFS）的陽性結果，而次要終點總生存（OS）始終為陰性；MOSAIC和BO 16968研究（奠定CAPOX用於輔助化療基礎的研究）則不同，DFS和OS兩個終點最後均取得陽性結果。也可能基於此原因，NCCN指南在輔助化療推薦中對FOLFOX4和CAPOX方案是Ⅰ類推薦（首選），但FLOX方案僅為Ⅰ類推薦，並無「首選」說法。

也許是考慮到治療毒性，NCCN指南在2010年的化療方案中，刪除了Mayo方案，全面啟用sFU5LV2方案，並用mFOLFOX6全面取代FOLFOX4（前者比後者減少了推注的5-FU量，增加了持續靜脈輸注的5-FU劑量，總體5-FU劑量增加），但依然保留了推注模式的RP方案和FLOX方案（據筆者與美國同道間的交流，在臨床實踐中，這種推注方案的使用越來越少）。

或許正是基於上述療效和毒性的原因，2018版NCCN指南正式刪除了FLOX方案，因此，筆者認為也算情理之中。但意外的是，在輔助化療的單葯FU/LV方案中，依然保留了RP方案，未來還有可能刪除嗎？我們拭目以待吧。不管是刪除FLOX還是保留RP方案，對中國的臨床實踐幾乎沒有任何影響，因為FLOX和RP方案在我國均沒有醫生使用，中國的《CSCO結直腸癌診療指南》和《衛生部結直腸癌診療規範》均沒有推薦使用這兩個方案。

2

Ⅲ期結腸癌輔助化療療程的改變

（IDEA研究的影響）

基於IDEA研究結果的這個更新可以說是2018版NCCN指南最重要的更新，也是大家最為期待的。

2017版指南中Ⅲ期結腸癌輔助化療推薦是「化療6個月，方案可選FOLFOX或CAPOX（均為Ⅰ類首選），也可選FLOX（Ⅰ類）」。

2018版指南Ⅲ期結腸癌輔助化療內容更新

以上可見，NCCN的這次更新，完全忠實於IDEA研究的亞組結果，腳註對此進行了最好的解釋。毫無疑問，2017年結直腸癌領域最熱門的研究當之無愧就是IDEA。IDEA研究旨在探討Ⅲ期結腸癌術後含奧沙利鉑的輔助化療，3個月是否非劣效於6個月，由於此前一直認為具體方案FOLFOX和CAPOX是等效的，因此，IDEA研究並未對方案進行隨機分層，而是由研究者自主決定。IDEA研究結果在ASCO年會首先報道後引起了極大的關注與討論，尤其是統計學上整體研究結果為陰性，但實際生存差異又極其微弱，掀起了業界對於臨床研究「統計學意義與臨床意義」的大討論；隨後在ESMO年會又開設特別專場對此進行討論，業界基本認可了要在臨床意義的基礎上去接受各亞組分析的結果，具體表現在將Ⅲ期結腸癌分為低危和高危組、按照實際化療方案FOLFOX和CAPOX方案來進行亞組分析，詳細結果如下：低危組，使用CAPOX方案時，3個月和6個月的3年DFS率分別為85%和83.1%[HR 0.85（0.71~1.01），非劣效達成]；使用FOLFOX時，則分別為81.9%和83.5%[HR 1.10（0.96~1.26），非劣效未達成]。高危組，使用CAPOX方案時，3個月和6個月的3年DFS率分別為64.1%和64%[HR 1.02（0.89~1.17），非劣效未達成]；使用FOLFOX時，則分別為61.5%和64.7%[HR 1.20（1.07~1.35），劣效性達成]。

IDEA研究對現時臨床實踐最大的顛覆和啟示有兩點：① Ⅲ期基本里有不同危險度的群體；② 兩個標準的輔助化療方案CAPOX和FOLFOX也許是不同的。IDEA研究結果顯示，3個月對比6個月，選用CAPOX時更容易達成非劣效，而選用FOLFOX方案則不但達不到非劣效，還容易體現為劣效。因此，NCCN指南正是基於危險度和實際使用的方案來更新了上述推薦。當然，這次的NCCN指南更新並沒有特彆強調患者的「主觀治療意願」，而這在ESMO年會上則體現得特別明顯，後者創造性地將患者分為「抗癌鬥士」和「宿命論者」，並在治療推薦時有所考慮。

2017年11月6日，在徐瑞華教授的主持下，中山大學腫瘤防治中心制定了關於Ⅲ期結腸癌輔助化療的「中腫共識」，具體如下：低危患者，原則上輔助化療3個月，如果患者治療意願強烈且耐受性好，充分知情後可以考慮延長到6個月；高危患者原則上輔助化療6個月，如果治療意願或耐受性不好，充分知情後可以縮短療程或停用奧沙利鉑後用卡培他濱或5-FU治療至6個月；具體方案的選擇首先考慮患者的耐受性及毒性譜，優先推薦CAPOX，一旦選擇使用或患者只能使用FOLFOX，建議化療療程依然還是6個月，不管危險度如何。

對比「中腫共識「和NCCN 2018推薦，可以發現除了患者治療意願這一點外，兩個推薦是高度一致的，尤其是在關於方案的選擇方面。

2018年的輔助化療，將掀開新的篇章。

3

BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌（mCRC）患者，BRAF抑製劑維羅非尼獲三線治療推薦

基於SWOG S1406的研究結果，NCCN 2018版推薦BRAF V600E突變的mCRC患者，採用「伊立替康＋西妥昔單抗或帕尼單抗＋維羅非尼」（即VIC方案）作為三線治療，並將原來的腳註「逐漸增多的數據表明BRAF V600E基因突變者，將不太可能對西妥昔單抗或帕尼單抗的治療產生應答，不管是單葯還是與細胞毒化療聯合」修改為「BRAF V600E基因突變者，將不太可能對西妥昔單抗或帕尼單抗的治療產生應答，除非與BRAF抑製劑聯合使用」。

除了BRAF抑製劑獲得推薦以外，此更新還有一個含義：舊版指南不推薦在BRAF突變者中單純使用EGFR單抗，而新版指南推薦在聯合BRAF抑製劑的情況下使用EGFR單抗。

伴BRAF基因突變的mCRC患者預後很差，現有治療的療效都欠佳，EGFR單抗的療效也一直存在爭議，目前認為最有效的治療模式也許是FOLFOXIRI（氟尿嘧啶/奧沙利鉑/伊立替康）±貝伐珠單抗，但由於FOLFOXIRI方案毒性和耐受性問題，臨床使用一直受到限制。

當BRAF抑製劑被成功應用在黑色素瘤並取得成功以後，業界就嘗試使用該思路來治療同樣具有BRAF V600E突變的mCRC患者，結果不如人意，單純使用BRAF抑製劑無法取得療效，當時的一種解釋是也許BRAF突變並不是mCRC的驅動基因。

在基礎研究中已經明確，BRAF是人類EGFR信號傳導通路上位於RAS下游的一個基因。它的突變會導致EGFR通路失活，從而使得EGFR單抗的抗瘤活性無法發揮，由此而來的一個治療思路就是聯合使用BRAF抑製劑和EGFR單抗。

SWOG S1406（ASCO 2017 #3505）就是借用此理念的一項臨床研究。99例BRAF V600E突變但RAS野生型的mCRC患者，接受過至少一線治療失敗（不含EGFR單抗）後，隨機接受伊立替康/西妥昔單抗加或不加BRAF抑製劑維羅非尼（vemurafenib），結果顯示主要終點無進展生存（PFS）從2.0個月顯著延長至4.4個月（HR 0.42，P＜0.001），次要終點客觀有效率（ORR）也顯著改善（從4%提高到16%，P＝0.001）。

SWOG S1406研究是精準醫療的一個典範，為BRAF突變mCRC這一特殊群體確立了未來有效的治療模式，也為其他領域的治療開闢了新的思路（比如KRAS突變/MSS患者聯合PD-L1單抗和MEK抑製劑的治療，後者可以讓MSS患者提高免疫原性，從而變為對免疫治療敏感）

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啟用AJCC TNM第八版分期系統

與第七版分期系統相比，第八版分期系統的唯一改變是將伴有腹膜播散轉移的情況單獨列為M1c，相應分期為Ⅳc。因此，第八版分期中，結直腸癌Ⅱ~Ⅳ期疾病均各有3個亞組a、b、c。

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新增「影像檢查的原則」章節

2018版指南將所有關於影像檢查的表述、條目、腳註統一集中在一起，成立新的章節「影像檢查的原則」，代碼為COL-A。按「初始診斷檢查/分期」、「療效評估」和「隨訪監測」三個部分進行說明，對臨床實踐中不同影像方法的選擇更有指導性。

作者 | 陳功（中山大學腫瘤防治中心）

編輯 | 豆豆（中國醫學論壇報）

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