抗真菌葯

近年來人類真菌感染性疾病發病率增高,病情加重。其原因主要有：在手術中及癌症、艾滋病和疾病危重狀態的治療中大量使用廣譜抗微生物葯，破壞了微生物平衡；免疫抑制療法降低了人對真菌的抵抗力；常規抗微生物葯對真菌無效。真菌的種類多，致病機理複雜，真菌感染一般分為淺部感染和深部感染，據此將真菌習慣分為淺部真菌和深部真菌。淺部致病真菌以各種癬菌為常見，多侵犯皮膚、毛髮、指（趾）甲和粘膜等部位；治療藥物有灰黃黴素（criseofulvin）、制黴菌素（nystatin）和局部應用的唑類抗真菌葯中的咪康唑（miconazole）、克霉唑(clotrimazole)等。常見深部致病真菌有白色念珠菌（既可以導致淺真菌病如鵝瘡，又可以導致深部真菌病）、新形隱球菌等，多侵犯深部組織和內臟器官；治療藥物有兩性黴素B(amphotericin B)、氟胞嘧啶(flurocytosine)、唑類抗真菌葯中的氟康唑(fluconazole) 、伊曲康唑(itraconazole)和酮康唑(ketoconazole)等。

抗深部真菌感染葯

兩性黴素B Amphotericin B

Amphotericin B又名廬山黴素（fungilin），是從鏈絲菌培養液中提取的，為多烯類抗生素。

【藥理作用】　Amphotericin B幾乎對所有真菌均有抗菌作用，抗菌譜廣。對本葯敏感的真菌有：白色念珠菌、新型隱球菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌、球孢子菌屬、孢子絲菌屬等。其抗菌機製為：amphotericin B與真菌細胞膜上的重要成分麥角固醇（ergosterol）結合，進而干擾細胞膜的通透性，使細胞膜的屏障作用障礙，細胞內重要物質（如鉀離子、核苷酸和氨基酸等）外漏，無用物或對其有毒物內滲，真菌生命力下降甚至死亡。本葯損傷真菌細胞膜，使其他藥物更易進入真菌細胞內，因此本葯與其他一些抗真菌葯（如fluconazole和唑類抗真菌葯）合用可出現協同作用。細菌細胞膜上無類固醇，故對細菌無效。人體內的腎小管細胞和紅細胞的膜上有類固醇，故amphotericin B易引起腎損傷和紅細胞膜損傷。真菌很少對本葯產生耐藥性，耐葯機制不清。

【體內過程】　Amphotericin B口服和肌注難吸收，且局部刺激性大，臨床採用緩慢靜脈滴注給葯。在血液，90％以上的amphotericin B與血漿蛋白結合。肝、脾藥物濃度較高，肺、腎次之。腦脊液內藥物濃度約為血葯濃度的２％～３％，故真菌性腦膜炎時須鞘內注射。本葯主要在肝代謝，代謝物及約5％的原形葯從尿中排出，體內消除緩慢，血漿ｔ1/2約為24h。本葯不易被透析所清除。

【臨床應用】 靜脈滴注給藥用於真菌性肺炎、心內膜炎、尿路感染等；鞘內注射用於真菌性腦膜炎，本葯是目前治療深部真菌感染的首選葯；口服可用於腸道真菌感染；局部可用於治療指甲、皮膚粘膜等淺部真菌感染。由於靜脈用藥毒性較大，在臨床上amphotericin B也常用作導入療法(induction therapy)，即開始用本葯治療，接著用其他抗真菌葯如唑類繼續治療慢性真菌感染或防止複發。

【不良反應】　較多較重。可分為注射相關的不良反應和緩慢出現的不良反應。初次注射可出現寒戰、嘔吐、體溫升高、靜脈炎；靜脈注射過快可致驚厥、心律失常；鞘內注射可引起驚厥、化學性蛛網膜炎。緩慢出現的不良反應有：①腎臟損傷，幾乎所有用藥者在療程中均可出現不同程度的腎臟損傷，表現為氮質血症，可伴有腎小管酸中毒、鉀離子和鎂離子排除增多。氮質血症的發生與腎臟灌注減少和腎小管損傷有關。腎小管損傷常發生在用藥時間長，累計劑量超過4g情況下。②貧血，可能與腎小管損傷，紅細胞生成素減少及紅細胞膜損傷有關。③肝功異常較少見。

【藥物相互作用】 ①本葯與具有腎組織損傷作用的藥物（如氨基糖苷類、抗腫瘤藥物、捲曲黴素、多粘菌素類、萬古黴素等）合用可增強腎毒性；②本葯與腎上腺皮質激素合用低鉀血症發生率增高；③本葯所誘發的低鉀血症可增強強心苷類藥物的毒性，加強神經肌肉阻斷葯的作用；④尿液鹼化葯可增加本葯的排出，並可防止或緩解腎小管酸中毒。

氟胞嘧啶 Flucytosine

Flucytosine又稱5-氟胞嘧啶，與化療藥物5-氟尿嘧啶相似。

【抗菌作用】 Flucytosine通過真菌細胞的胞嘧啶滲透酶（cytosine permease）被攝入真菌細胞內，在胞嘧啶脫氨酶作用下去氨基轉化為活性產物-5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶結構與尿嘧啶相似，替代尿嘧啶參與真菌的核酸代謝，從而干擾DNA和RNA的合成。真菌對本葯（尤其單用時）易產生耐藥性。體內外實驗均證實本葯和amphotericin B合用可產生協同作用，可能與amphotericin B損傷細胞膜使本葯更易進入真菌細胞內有關；本葯和唑類抗真菌葯合用也可產生協同作用。人體細胞缺乏將本葯代謝為5-氟尿嘧啶的酶，故flucytosine對人體的細胞代謝影響較小。

抗菌譜較amphotericin B窄，對隱球菌屬、念珠菌屬和球擬酵母菌具有較高抗菌活性；對著色真菌、少數麴黴菌屬有一定抗菌活性；對其他真菌的抗菌作用均較差。

【體內過程】 口服吸收迅速完全，吸收率可達80％。蛋白結合率低，跨膜穿透力強，體內分布廣泛，易穿透血腦屏障。約80%～90%以原形從尿中排出。t1/2為3～6h,腎功能不全者可延長，無尿患者t1/2可達85h。本葯可經血液透析排出體外。

【臨床應用】 主要用於念珠菌、隱球菌和其他敏感真菌所引起的肺部感染、尿路感染、敗血症、心內膜炎等的治療。其療效不如amphotericin B，臨床上不宜單用，常與amphotericin B合用。

【不良反應及其注意事項】　Flucytosine可引起皮疹及胃腸道反應（包括噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛）；可引起骨髓抑制，出現白細胞減少、血小板較少、貧血等；還可引起肝損傷、血清轉氨酶升高（5％）、腎臟損傷等。動物實驗表明本葯有致畸作用，孕婦及哺乳期婦女不宜使用；老年和腎功能減退患者需減量應用。Flucytosine過量時應予以洗胃、催吐、補充液體加速排泄，必要時採用血液透析。

唑類抗真菌葯

唑類（azoles）抗真菌葯按其化學結構分為咪唑類(imidazoles)和三唑類(triazoles) 兩類。其共同特點有：①對真菌的抗菌譜廣，對淺部真菌和深部真菌均有效。②抗菌機制相同，為選擇性抑制真菌甾醇-14α-去甲基酶（sterol- 14-α-demethylase, 一種細胞色素P-450酶），使細胞膜麥角固醇合成受阻，細胞膜屏障作用障礙；此外甾醇-14-去甲基酶受抑，14α-甲基甾醇在真菌細胞內濃集而損傷真菌的一些酶（如ATP酶、電子轉運有關的酶）的功能。③真菌對唑類抗真菌葯很少產生耐藥性。④在肝代謝，均可不同程度抑制人的細胞色素P-450酶系統，其結果有二：干擾腎上腺激素和性腺激素的生物合成，因而用藥者可出現男子乳腺發育、婦女不孕、月經異常等；影響其他藥物代謝。⑤共同不良反應有輕微胃腸不適、肝功異常、影響其他藥物或/和體內甾醇類生物活性物質的作用。異同點有：①有些唑類全身用藥毒性反應眾多，臨床僅能用作局部用藥。②與咪唑類比，三唑類在體內代謝較慢；對真菌細胞色素P-450酶的選擇性較咪唑類高，對人的毒性作用較小，療效較好。③各葯的藥理學特徵有所不同，臨床用途和特徵有所差異。目前臨床常用的唑類藥物有：咪唑類有clotrimazole、miconazole、益康唑(econazole)、ketoconazole、布康唑(butoconazole)和硫康唑(sulconazole)等，目前均主要作為局部用藥；三唑類有fluconazole和itraconazole。

酮康唑 Ketoconazole

【體內過程】　Ketoconazole口服生物利用度與胃酸有關。吸收後分布廣泛，84％藥物與血漿蛋白結合，15％與紅細胞結合，約1％呈遊離型，腦脊液藥物濃度低。主要在肝內經微粒體酶代謝，大部分由膽汁排泄。t1/2隨劑量增加而延長，一般劑量約為6.5～9h。本葯對人細胞色素P-450影響較大，因此不良反應和藥物相互作用較多。

【作用與應用】　Ketoconazole對多種淺部和深部真菌均有抗菌作用，為廣譜抗真菌葯。臨床用於多種淺部和深部真菌感染，如皮膚真菌感染、指甲癬、陰道白色念珠菌病、胃腸黴菌感染等，以及白色念珠菌、糞孢子菌、組織胞漿菌等引起的全身感染。本葯的所有臨床應用均可被itraconazole所取代。

【不良反應】　常見的有厭食、噁心、嘔吐。有時可引起過敏性皮炎、月經紊亂、男性出現乳房增大、性慾減退和肝損傷等。動物實驗表明本葯有致畸作用。

【藥物相互作用】　降低胃液酸度的藥物（如胃酸中和葯、H2受體阻斷葯、H＋泵抑製藥）可減少ketoconazole吸收，因酸性環境有利於本葯吸收。rifampin、isoniazid、phenytoin sodium等可通過誘導肝葯酶而加速本葯代謝。Ketoconazole對肝葯酶（CYP3A4）具有抑制作用，可增高warfarin、咪唑安定、triazolam、cyclosporin A、phenytoin sodium、lovastatin、simvastatin等的血葯濃度。

氟康唑 Fluconazole

Fluconazole抗菌譜與ketoconazole相似。其特點有：①抗菌活性強，比ketoconazole強5～20倍。②水溶性好，口服吸收好，吸收率可達80％。③血漿蛋白結合率低，僅為11％，穿透力強，體內分布廣泛；腦脊液中藥物濃度較高，可達血葯濃度的50～90％。④在肝代謝量極少，在唑類藥物中，本葯對肝葯酶的抑制作用最小，毒副作用較少較輕，治療指數最大。⑤90％以上的藥物以原形經尿排出體外，t1/2約為25～30h，腎功不良者明顯延長。臨床主要用於①全身性或局部念珠菌、隱球菌等真菌感染。②預防易感人群（如接受化療或放療患者或艾滋病患者）真菌感染。較常見的不良反應有輕度消化道反應、頭暈、頭痛、肝功能異常。Fluconazole可顯著增高香豆素類抗凝葯、利福平、氨茶鹼、環孢黴素、磺醯脲類藥物(氯磺丙脲，優降糖，吡磺環已脲及甲糖寧)、苯妥英鈉等藥物的血葯濃度。

伊曲康唑 Itraconazole

【抗菌譜】　Itraconazole為廣譜抗真菌葯，在目前唑類藥物中抗真菌作用最強。可抗大部分淺部和深部真菌。本葯對皮膚癬菌(毛癬菌、小孢子菌、絮狀表皮癬菌)、酵母菌(新型隱球菌、念珠菌、糠秕孢子菌)、麴黴菌、組織胞漿菌、巴西副球孢子菌、某些鐮刀菌、分枝孢子菌、皮炎芽生菌等具有高度抗菌活性。

【體內過程】　Itraconazole脂溶性高，口服吸收較好。原形葯和其代謝物的血漿蛋白結合率大於99%，不易進入腦脊液。單次給葯後t1/2為30～40h，多次給葯時4日才能達到穩態血葯濃度，因此推薦採用負荷劑量用藥。藥物從血漿中迅速彌散到組織，在大多數組織中本葯濃度至少是血葯濃度的2～3倍。在皮膚、脂肪組織和指甲中藥物濃度比血葯濃度高10倍以上。

【臨床應用】　淺部真菌感染：手足癬、體癬、股癬、甲癬、花斑癬、真菌性結膜炎和口腔、陰道念珠菌感染。深部真菌感染：系統性念珠菌病、麴黴菌病、隱球菌腦膜炎、組織胞質菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。

【不良反應】　多數用藥者耐受良好，常見的不良反應有噁心、嘔吐、厭食等消化道癥狀；少數患者用藥後可出現頭痛、頭暈、皮膚瘙癢、葯疹等。大鼠實驗表明本葯有致畸作用，孕婦禁用。

【藥物相互作用】　對肝葯酶的影響較小，對人類固醇代謝幾無影響，其他藥物相互作用與ketoconazole相類似，但較輕。

灰黃黴素Griseofulvin

【抗菌作用】　Griseofulvin化學結構類似鳥嘌呤，競爭性抑制鳥嘌呤代謝，干擾敏感菌DNA合成和有絲分裂。本葯對各種淺部皮膚癬菌（包括小孢子癬菌、毛癬菌、表皮癬菌）均有抑制作用，為抑菌劑；對深部真菌和細菌無效。

【體內過程】　Griseofulvin口服易吸收。油脂食物或微粒劑型可促進其吸收。體內分布廣泛，皮膚、脂肪、毛髮、指甲等組織的藥物含量較高。本葯對病變組織的親合力較大。主要在肝代謝滅活，用藥後5日約50％的藥物（其中大部分為代謝物）從尿中排出，t1/2約為24h。

【臨床應用】　臨床用於各種癬菌，對頭癬療效較好，對指、趾甲角質癬的療效較差。治療癬菌皮膚感染一般需用藥數周至數月，待癬病病變組織完全脫落後，新組織生出後才不易複發。本葯不易透過皮膚角質層，故外用無效。目前griseofulvin的臨床用途多被itraconazole或特比萘芬所取代。

【不良反應】　約10％患者出現頭痛，少數患者可出現上腹不適、噁心或腹瀉等消化系統癥狀，一般較輕。約3％患者可發生皮疹，偶可發生血管神經性水腫、持續性蕁麻疹、剝脫性皮炎等過敏反應。偶有眩暈、共濟失調和周圍神經炎等發生。動物實驗表明本葯有致畸作用，故孕婦禁用。

【藥物相互作用】　Griseofulvin與ethanol同用可出現心動過速、出汗、皮膚潮紅等。巴比妥類藥物可減少griseofulvin的胃腸吸收。Griseofulvin可誘導肝葯酶，加速香豆素類抗凝葯（warfarin）的代謝，減弱其抗凝作用；降低雌激素類避孕藥的避孕效果。

特比萘芬 Terbinafine

【抗真菌作用】　Terbinafine為丙烯胺類抗淺部真菌葯，對淺部真菌如皮膚真菌、麴黴菌、皮炎芽白菌、莢膜組織胞漿菌有殺菌作用。體外抗皮膚真菌活性比ketoconazole強20～30倍，比itraconazole強10倍。其抗菌機製為抑制真菌合成麥角固醇的關鍵酶——角鯊烯環氧化酶（squalene epoxidase）。麥角固醇是真菌細胞膜的重要成分，麥角固醇合成受阻，真菌細胞膜的屏障功能障礙；此外，角鯊烯環氧化酶受抑，甾醇角鯊烯在真菌細胞內濃集，而對真菌產生毒性作用。

【體內過程】　本葯口服吸收良好，由於肝臟首過消除效應，進入血循環的量約為40％。血漿蛋白結合率高達99％，廣泛分布全身各組織。連續用藥皮膚中藥物濃度比血葯濃度高75％。本葯在皮膚、甲板和毛囊等組織可長時間維持較高濃度。本葯在肝代謝，代謝物從腎排出，開始用藥t1/2約為12h，達穩態血葯濃度時其t1/2大大延長，可達200h以上；肝、腎功能不全者t1/2延長。本葯對肝葯酶無明顯影響。

【臨床應用】　Terbinafine對皮膚癬菌引起的甲癬、體癬、手癬、足癬療效較好，比griseofulvin和itraconazole療效好。用terbinafine治療指甲真菌病12周，治癒率可達90％。可外用也可口服。本葯對酵母菌和白色念珠菌引起的癬病無效。

【不良反應】　不良反應發生率低，約5％～10％，且較輕微，主要有胃腸反應，其次於皮膚瘙癢、皮疹等，很少引起肝損傷。

【藥物相互作用】　Rifampin可降低terbinafine的血葯濃度，cimetidine可增高其血葯濃度。

克霉唑 Clotrimazole

Clotrimazole為廣譜抗真菌葯，對淺表真菌及某些深部真菌均有抗菌作用。口服吸收差，治療深部真菌感染效果不如amphotericin B；靜脈給葯不良反應重多。因此本葯僅局部用於治療淺部真菌病和皮膚粘膜念珠菌感染。

咪康唑 Miconazole

Miconazole為廣譜抗真菌葯。口服吸收差，血漿蛋白結合率為90％，在肝代謝滅活，t1/2為20～24h。臨床局部用於治療皮膚粘膜真菌感染，療效優於clotrimazole和nystatin；口服用於輕度食道真菌感染；作為amphotericin B無效或不能耐受時的替代葯，靜脈注射用於治療多種深部真菌感染；鞘內給葯可用於治療真菌性腦膜炎。全身用藥不良反應較多，可引起噁心、嘔吐、腹瀉、頭暈、皮疹、貧血、血小板減少等；靜脈注射可引起畏寒、發熱、心律不齊、血栓性靜脈炎等。

制黴菌素 Nystatin

Nystatin為多烯類抗生素，其抗真菌作用、機制和毒性均與amphotericin B相似。對念珠菌、隱球菌等真菌和陰道滴蟲有抑制作用。對念珠菌的抗菌作用較強，且不易產生耐藥性。口服後胃腸道吸收很少，對全身真菌感染無治療作用。注射用藥毒性大，臨床上局部用於治療皮膚、口腔等淺表部位的念珠菌感染和陰道滴蟲病；口服也可用於治療胃腸道真菌感染。口服後可發生噁心、嘔吐、腹瀉等。局部應用可引起皮炎。