為什麼說癌症是由基因突變引起的？

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人類對癌症的探索從未停止，也遠未結束，在很多方面依然所知甚少，對很多問題也遠未達成共識。例如最近《科學》雜誌上的一篇論文，重新審視了遺傳、環境和內在DNA複製錯誤在癌症發生中的作用，引起廣泛討論，更有媒體斷章取義，拋出癌症「聽天由命」的結論。然而，得出這種簡單結論是不嚴謹的，甚至是錯誤、危險的。在癌變中，這些因素相互交織、相互影響，將之簡單割裂開來，需慎之又慎。想要更準確地理解類似的研究，避免妄下論斷，我們需回到一些最基本的生物學問題，比如：為什麼癌症是基因突變引起的？基因突變如何發生？細胞癌變到底要發生什麼？

就此，我們將陸續推出一系列文章，圍繞這些問題，與讀者共同學習討論。相信通過這種方式，能夠讓我們對癌症有更深入的理解，能夠透過媒體繁花似錦、似是而非的文字，作出儘可能科學、理性的判斷。

撰文：李兆棟（哈佛大學醫學院博士後，筆名木東）

編輯：李娟

癌症無疑是一種古老的疾病。

說它古老，有兩層意思：一者，癌症並非現代病，其最早記錄可以追溯到2000多年前的古埃及；中醫典籍中「癌」字最早見於北宋1170年東軒居士所著的《衛濟寶書》，之前雖無明確文字記載，但猜想也一定有更早的癌症患者；二者，從生物進化的角度，癌症亦非人類獨有，其他動物也會患上癌症。可以說，從理論上來講，生物進化過程中出現的任何體內需要持續細胞分裂的多細胞生物，都有患上癌症的可能。

與此相對應，人類對癌症的探索也經歷了同樣漫長的歷史變遷，並在不同時期產生了不同的理論和假說。現在我們認為，癌症是由正常細胞發生基因突變而最終引發的。那麼，人類是怎樣跨過兩千多年的歷史長河，得出這個結論的呢？

一、對癌症樸素的認識

與所有蒙昧時代的人類相似，古埃及人把癌症歸咎於天譴——上帝的懲罰，治療則自然求助於巫術。被公認為西方「醫學之父」、2000多年前的古希臘醫學學派創始人希波克拉底（前460年－前370年 ），可能是不迷信天遣或超自然力量導致疾病的第一人，也是給「癌」命名的第一人。

在古代諸多有關疾病的理論和假說當中，影響最大的當屬希波克拉底的體液學說（Humoral Theory），認為疾病是由於患者體內的四種體液（血液、黑膽汁、黃膽汁及黏液）水平失調所致，而健康者則四液水平協調平衡（表1）。通過治療，使患者的四液水平重新達到平衡，病也就痊癒了。與此類似，我國的傳統中醫運用陰陽平衡理論，認為外感六淫（風、寒、暑、濕、燥、火）、七情內傷（喜、怒、憂、思、悲、恐、驚）、飲食勞倦等引起陰陽失衡、臟腑失調，而最終誘發癌症。

表1.體液學說中不同體液所對應的季節、人的年齡、元素、器官、體質與脾性。（資料來源：https://en.wikipedia.org/wiki/Humorism#cite_note-11）

如果我們用現代醫學的眼光稍加審視就會發現，這些籠統的學說其實可以用來解釋幾乎所有人類疾病，而不單單僅限於癌症，而且其依據也更多是當時人們對自然界和人體樸素的認識，而少有科學證據。

希波克拉底死後，其體液學說被繼承了下來，統治歐洲長達1300多年，指導疾病的治療。而由於宗教的原因，人體解剖被嚴令禁止，導致西方醫學一度發展緩慢，有時甚至不進反退。經過中世紀的黑暗，直到14世紀至17世紀的文藝復興，科學家對人體的探索才得以不斷深入。

二、基於科學觀察的早期癌症學說

經過文藝復興的洗禮，人類開始學會結合理性的思考和科學的方法，對自然界客觀事物——包括人類疾病——進行研究和探索。在這一時期，近代人體解剖學創始人、比利時醫生維塞利亞斯發表了《人體結構》一書；西班牙醫生塞爾維特發現血液小循環系統，證明血液從右心室流向肺部，通過曲折路線到達左心室；近代生理學鼻祖、英國解剖學家威廉·哈維通過大量的動物解剖實驗，發表了《心血運動論》等論著，系統闡釋了血液運動的規律和心臟的工作原理。

基於大量的解剖觀察，希波克拉底的體液學說被淋巴液學說（Lymph Theory）所取代。新的理論認為，生命是不同種類的液體在實體組織之間的流動，其中血液和淋巴液最為重要。患者體內的淋巴液發酵變質，最後形成大小、密度以及酸鹼度不同的癌，而視其對臨近組織侵潤程度的不同，有的癌可以通過手術摘除，有的則無法摘除。我們可以看出，與籠統的體液學說相比，淋巴液學說基於人體解剖學知識（雖然有限），其描述也更加具體。

到了19世紀上半葉，顯微觀察技術的進步以及細胞學說的創立，使人們對癌症的認識最終擺脫「液體」（體液或者淋巴液）學說的束縛，同時提出了一些新的理論和假說。比如，1838年，德國病理學家Johannes Muller提出癌組織是由細胞而非淋巴液組成，認識到癌是一種細胞病變，但他錯誤地認為癌細胞並非起源於人體已有的正常細胞，而是正常組織間生出的一種「芽胚」（Blastema）結構。

另外值得一提的是癌傳染病學說。荷蘭的兩位醫生Zacutus Lusitani（1575－1642）和Nicholas Tulp（1593－1674）發現，乳腺癌經常發生在同一個家庭的不同成員身上。據此，他們分別於1649年和1652年提出了癌傳染病學說，認為癌症具有傳染性。因此，他們建議腫瘤醫院應該建在郊區、遠離人口密集的城鎮，將癌症患者隔離起來，以防止癌症在人群傳播。在17和18世紀，有很多人相信並支持這一觀點。實際上，法國第一家腫瘤醫院就因此被迫從城區搬離。現在我們知道，雖然一些具有傳染性的病毒、細菌能夠誘發癌症，但人體的癌細胞本身是不會傳染的。

三、基因突變理論的形成

雖然從「體液」學說到「細胞」學說，人們對癌症的認識有了質的飛躍，然而，要想真正理解癌症，不但需要傳統的解剖學、生理學、細胞生物學知識，更需要遺傳學、流行病學、病毒學以及分子生物學等各學科理論知識的積累。在遺傳的物質基礎被確定之前，基因在孟德爾、摩爾根這些經典遺傳學家的思維里更多地只是一個抽象的符號。科學家對癌症基因突變的本質的認識，是在遺傳物質被確定、DNA雙螺旋結構被解析之後，隨著分子生物學技術的發展一步步完成的。

20世紀科學家對癌症的認識過程中，主要形成了三種理論：1）細胞分化理論：認為癌症是機體發育過程中，某些細胞的分化過程發生了錯誤，而發生癌變，其過程不涉及細胞基因組的改變；2）病毒理論：基於很多在動物身上誘發癌症的病毒的發現，科學家認為存在類似的病毒使人類細胞變成癌細胞。現在我們知道，雖然很多腫瘤由病毒感染而誘發，但絕大多數癌症與病毒無關；3）體細胞基因突變理論。隨著研究的深入，基因突變理論最終取代或者說融合了另外兩種理論，最終成為迄今為止依然被科學界廣泛接受的理論。

基因突變理論的確立並非一蹴而就。一方面，經過長達半個多世紀的探索，科學家發現放射線以及很多化學物質能夠誘發實驗動物以及人類的癌症；另一方面，果蠅和細菌遺傳學家發現這些致癌物質能夠誘導基因突變。隨著生命科學與醫學各個學科的發展，科學家漸漸注意到這些致癌物質的致癌性與它們引起基因突變的能力之間的聯繫，開始探索癌症和基因突變之間的關係。

1977年，美國生物化學家Bruce Ames通過大量的實驗和分析，系統地闡述了兩者之間的關係：誘發基因突變能力越強的化學物質，其在實驗動物中誘發癌症的能力也越強。結合大多數癌症與病毒無關的事實，那麼導致癌症的「罪魁禍首」應該來自細胞內部的變化。這一系列科學發現，清晰地表明致癌物質通過誘發基因突變而導致癌症的可能，更加堅定了基因突變理論擁護者的信心。

四、尋找癌基因

基因突變理論自然激發了科學家尋找癌細胞突變基因，進一步研究其功能的熱情，因為倘若這樣的突變基因在癌細胞里根本不存在的話，那這個理論將只是一座基石不穩的空中樓閣，始終停留在假說階段。然而，在上世紀七八十年代，科學家既沒有現代DNA測序技術，對基因組的整體認識也可以說幾乎是零，所以要尋找這樣的突變基因猶如大海撈針，談何容易。有意思的是，正是對病毒誘發腫瘤的研究，為科學家打開了一扇窗戶，最終幫助他們找到了這樣的癌基因。

Peyton Rous（圖片來源：諾貝爾獎官網）

1911年，美國科學家、諾貝爾獎獲得者勞斯（Peyton Rous）從雞可移植性腫瘤（勞斯肉瘤）中分離到一種病毒。這種病毒能夠導致正常雞產生類肉瘤，開創了腫瘤病毒理論。後來的科學家稱此病毒為勞斯肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus，RSV），並進一步發現，它誘發腫瘤的主要原因是該病毒的基因v-src能夠驅使受感染細胞不斷增殖，進而形成腫瘤。

到了1976年，美國科學家、諾貝爾獎獲得者Harold E. Varmus和J. Michael Bishop發現，雞的正常細胞裡面也有一個src基因，被命名為c-src。不但如此，病毒v-src基因在進化過程中就來源於雞細胞的正常c-src基因，最終為病毒所用。這也表明，細胞自身的正常c-src基因本身就具有誘發腫瘤細胞的潛質，因此c-src成為被發現的第一個原癌基因（proto-oncogene）。

此後，經過短短几年的時間，科學家又陸續發現了與其他致癌病毒相關的原癌基因。不僅如此，科學家在人類基因組中也發現了類似的原癌基因，更進一步表明人類的正常細胞自身能夠通過改變這些原癌基因，使它們獲得病毒癌基因的特性，驅使正常細胞發生癌變。

然而，最終解決基因突變理論的核心問題依然存在：原癌基因的自發突變，在人類的癌細胞里真的發生了嗎？

答案是肯定的！1979和1980年間，科學家做了大量的研究，通過實驗手段把癌細胞的基因組DNA，轉入正常細胞內，就能夠使正常細胞發生轉化，獲得癌細胞的特性。很顯然，找到能夠使正常細胞轉化的基因成為研究的關鍵。1982年，癌基因H-ras被發現，而它與細胞內的正常基因——原癌基因的唯一差別，僅僅是一個DNA鹼基的點突變，就賦予它誘發癌症的能力——真可謂一念成佛，一念成魔。

此後，科學家在人類癌細胞里陸續發現了一個又一個不同類型的基因突變，至此，癌症基因突變理論才得以塵埃落定。

五、後基因組時代基因突變理論與癌症治療和預防

跨入21世紀，隨著分子生物學的發展，人類基因組計劃的完成，以及後續的癌基因組計劃的推進，迄今為止，我們對癌細胞基因組的突變有了更加深入和細緻的認識：我們知道一個細胞的癌變需要多個基因的突變才有可能實現；我們對基因突變的方式和原因的複雜性有了更深入的了解：我們知道基因突變不但能夠使原癌基因變成癌基因，助癌細胞成魔，也能夠造成抑癌基因丟失，卸下保護細胞的盔甲；我們也了解到，突變不一定發生在癌細胞基因組的編碼區，它們更多地發生在龐大的非編碼區，而科學家對這部分突變的研究才剛剛開始。

我們也認識到，基因突變並非癌症發生的充分條件，其「魔性」的彰顯，也需要「天時、地利、人和」——正是若無東風助火勢，周郎哪得逞才能？或許，我們可以這樣理解：對於一個細胞來講，基因突變會讓它產生癌變的衝動，而機體內環境如果為這種衝動提供了適宜的土壤，那癌症就發生了。我們生存環境中的很多因素，都能夠影響癌變進程中的這兩個方面。很多致癌物質以及長時間的慢性炎症可以增加基因突變的幾率，而機體免疫系統以及內分泌系統的紊亂則會放縱突變的「魔性」，甚至助紂為虐，推波助瀾。

另外，隨著DNA測序技術的巨大進步，雖然我們能夠通過獲得癌細胞的基因突變信息，來制定相應的、有針對性的治療方案，但這樣的策略並不一定總能成功。以理解癌症為出發點的研究屬於「發現」，而以治療癌症、清除癌細胞為目的的研究則更需要「發明」，兩者雖然互相促進，卻往往需要不同、甚至逆向的思維方式。由於機體內環境與癌細胞之間關係的動態複雜性，促成癌症發生與維持癌症發展的生物信號控制系統並非總是完全相同。某些突變基因雖然在癌症發生過程中至關重要，但一旦癌組織形成或者轉移，卻有可能變成了無關緊要的因子。因此，不論其調控基因突變與否，不論其是否是癌變的原因，維持癌細胞生存、分裂和轉移的各個環節，包括機體的內環境，都能夠也應該成為癌症治療所關注的干預對象。

在癌症研究領域，了解癌症的病因是重中之重，它能指導我們營造安全的生存環境，養成健康的生活習慣，達到從根源上積極預防癌症發生的目的。

參考資料：

1. Siddhartha Mukherjee, The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer, Scribner; Reprint edition (August 9, 2011).

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作者簡介：木東，本名李兆棟，哈佛大學醫學院博士後，主要從事癌症遺傳學研究。