【指南】缺血性腦血管病介入治療抗血小板策略中國專家共識

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中華預防醫學會卒中預防與控制專業委員會介入學組形成了缺血性腦血管病介入治療抗血小板策略的專家共識。

缺血性腦血管病致殘、病死及卒中複發率高，給家庭及社會造成極大的經濟負擔。越來越多的臨床研究顯示，血管內介入治療能顯著地降低缺血性腦血管病的致殘、病死及卒中複發率。因此，作為缺血性腦血管病一種重要的治療手段，血管內治療備受矚目。

抗血小板藥物治療是保證缺血性腦血管病血管內介入治療安全性和有效性的基石，但目前治療上由於患者個體化差異大，治療效果影響因素多，尚無統一用藥方案。

國家食品藥品監督管理總局批准的抗血小板藥物有：阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、替格瑞洛、西洛他唑、雙嘧達莫、依替巴肽和替羅非班。這些藥物阻斷血小板激活的作用途徑不同：阿司匹林抑制環加氧酶；氯吡格雷、噻氯匹定和替格瑞洛抑制二磷酸腺苷受體P2Y12；雙嘧達莫和西洛他唑抑制磷酸二酯酶；依替巴肽和替羅非班抑製糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體。

鑒於國內眾多臨床中心已廣泛開展針對顱外弓上動脈粥樣硬化性狹窄、癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄及缺血性卒中的急性期血管內介入治療工作，有必要在總結相關研究的基礎上對缺血性腦血管病血管內介入治療抗血小板用藥方案達成共識。

為此中華預防醫學會卒中預防與控制專業委員會介入學組牽頭組織國內神經內科、神經外科和神經介入科專家，在總結近年來發表的相關重要臨床研究結果的基礎上，結合我國臨床現狀和從業專家的臨床經驗，初步形成了《缺血性腦血管病介入治療抗血小板策略中國專家共識》，該共識的形成是對當前我國在缺血性腦血管病血管內介入治療領域的一個有益總結，促進我國臨床醫生將已經明確的治療經驗和策略積極轉化為臨床實踐，為後續開展高質量臨床研究獲取循證醫學證據夯實基礎。

一、顱外弓上動脈粥樣硬化性狹窄血管內介入治療抗血小板治療

顱外弓上動脈粥樣硬化性狹窄是指累及顱外頸、椎、鎖骨下及頭臂動脈的狹窄性疾患，血管內介入治療是其干預手段之一。對於顱外頸動脈狹窄，血管內治療（腦保護裝置+支架置入術）的療效因與「金標準」的內膜剝脫術相似而被廣泛應用，其抗血小板方案亦有較多臨床證據支持。但對於椎、鎖骨下及頭臂動脈的狹窄性疾患，血管內介入治療及抗血小板方案的相關循證醫學證據尚少。

（一）顱外頸動脈血管內介入治療抗血小板治療

SAPPHIRE試驗是頸動脈狹窄高危患者行內膜剝脫術和腦保護裝置+頸動脈支架置入術的療效對比研究。入組＞50%癥狀性狹窄或者＞80%無癥狀狹窄患者，且合併至少1項高危因素。

截至試驗終止時人組334例患者。1年研究終點（30d內心肌梗死、卒中和死亡及術後30d至1年的腦血管性死亡和靶血管區域卒中）在支架組是12.2%，內膜剝脫術組20.1%。3年卒中發生率支架組7.1%，內膜剝脫術組6.7%；靶血管再干預率分別是3%和7.1%。

該研究顯示頸動脈支架置入術的療效不差於內膜剝脫術。其支架組的抗血小板干預方案：阿司匹林81mg或者325mg 1次/d，至少術前72h起服用，術後長期服用；氯吡格雷75mg 1次/d，術前24h至術後2～4周。

CAVATAS試驗是頸動脈狹窄患者行內膜剝脫術和血管內介入治療（包括支架置人術或單純球囊擴張）的療效對比研究。一共人組504例患者，兩組30d內卒中和死亡複合發生率均為10%。

除再狹窄率外，血管內介入治療組在1年的顱神經損傷、嚴重血腫、心肌梗死和肺栓塞的發生率低於內膜剝脫術組。再狹窄率高與血管內介入治療組大量的球囊擴張病例有關（74%）。兩組3年的卒中與病死率相近（14.2%）。

CAVATAS試驗血管內介入治療組抗血小板方案：阿司匹林最小劑量150mg 1次/d，術前24h開始服用，延續整個隨訪期。如不能使用阿司匹林可選擇其他抗血小板藥物。

SPACE試驗是頸動脈狹窄患者行內膜剝脫術和支架置入術的療效對比研究。入組患者為超聲證實的＞70%癥狀性（180d內短暫性腦缺血發作和卒中）頸動脈狹窄患者，mRS＜4分，其中內膜剝脫術組595例，支架組605例。

兩組30d內死亡與同側卒中發生率分別為6.34%和6.84%，差異無統計學意義。術後2年，支架組再狹窄率高於內膜剝脫術組。SPACE試驗支架組抗血小板方案：阿司匹林100mg 1次/d+氯吡格雷75mg 1次/d，術前3d開始服用，雙抗延續至術後30d，其後單用阿司匹林或選擇其他抗血小板藥物。

EVA-3S試驗是頸動脈狹窄患者行內膜剝脫術和支架置人術的療效對比研究。入組患者為超聲和造影證實的＞60%癥狀性（120d內短暫性腦缺血發作和卒中）頸動脈狹窄患者。該試驗截止時人組520例患者，30d內任何卒中和死亡發生率內膜剝脫術組3.9%，支架組9.6%。

術後5年，任何卒中和死亡發生率內膜剝脫術組6.3%，支架組11.0%術後10年，任何卒中和死亡發生率內膜剝脫術組7.6%，支架組11.5%。EVA-3S支架組抗血小板方案：阿司匹林100～300mg 1次/d+氯吡格雷75mg 1次/d或者噻氯匹定500mg 1次/d，術前3d開始服用，雙抗延續至術後30d。30d後單用阿司匹林或選擇其他抗血小板藥物。

ICSS試驗是＞50%頸動脈狹窄患者行內膜剝脫術和支架置人術的療效對比研究。共入組1713例患者，支架組120d卒中、病死和心肌梗死複合發生率8.5%，內膜剝脫術組5.2%。支架組抗血小板方案：術前至術後雙抗阿司匹林 + 氯吡格雷至少4周。

CREST試驗是癥狀性或者無癥狀性頸動脈狹窄患者行內膜剝脫術和支架置人術的療效對比研究。入組2502例患者，平均隨訪2.5年，卒中、病死及心肌梗死複合發生率支架組7.2%，內膜剝脫術組6.8%，二者差異無統汁學意義。

支架組抗血小板方案：如48h後行支架術，則術前阿司匹林325mg 2次/d+氯吡格雷75mg 2次/d；如48h內行支架術，則術前4h予以阿司匹林650mg+氯吡格雷450mg負荷量頓服。術後予以阿司匹林325mg（如不能耐受可減至81mg）1次/d+氯吡格雷75mg 1次/d或者噻氯匹定250mg 2次/d至少延續4周。

基於上述研究，2011年美國心臟協會顱外頸及椎動脈疾病患者處理指南有如下建議：頸動脈支架術前及至少術後30d內予以阿司匹林81～325mg 1次/d+氯吡格雷75mg 1次/d。對於氯吡格雷不耐受者，可換用噻氯匹定250mg 2次/d。

（二）顱外椎動脈及其他弓上病變血管內介入治療抗血小板藥物

目前尚缺乏血管內介入治療是否為顱外椎動脈粥樣硬化性狹窄最佳干預手段的循證醫學研究，亦缺乏相關抗血小板方案共識。

有綜述總結了300例顱外椎動脈狹窄患者行血管內介入治療，圍手術期病死率0.3%，神經功能缺損事件發生率5.5%，在平均隨訪14.2個月中，0.7%患者出現後循環卒中。其抗血小板用藥方案：術前3d至術後6周予以阿司匹林100mg 1次/d+氯吡格雷75mg 1次/d，其後繼續單用阿司匹林。

關於鎖骨下動脈及頭臂干動脈粥樣硬化性狹窄最佳干預手段的研究不多，尚缺乏血管內介入治療及相關的抗血小板治療方案共識。

有研究報道121例患者行血管內介入治療，51例患者行頸動脈．鎖骨下動脈旁路搭橋術，其技術成功率分別是98%和100%；圍手術期併發症發生率分別是15.1%和5.9%；血管內介入治療1年和5年再通率分別是93%和70%；旁路搭橋術1年和5年再通率分別是100%和96%。

支架置入術較單純球囊擴張有更好的技術成功率和遠期療效。其血管內介入治療組抗血小板方案：術後當日阿司匹林325mg 1次+氯毗格雷300mg 1次，其後阿司匹林325mg 1次/d+氯吡格雷75mg 1次/d連續6～8周，後繼續單用阿司匹林。

（三）顱外弓上動脈粥樣硬化性狹窄血管內介入治療抗血小板用藥推薦意見

1. 術前用藥方案：阿司匹林100～300mg 1次/d，聯合氯吡格雷75mg 1次/d，術前服用3～5d；如急診或術前服用時間不夠，可酌情在術前6～24h內頓服阿司匹林300mg和氯吡格雷300mg。

2. 術後用藥方案：阿司匹林100mg 1次/d或者300mg 1次/d，聯合氯吡格雷75mg 1次/d，服用至少30d。30d後阿司匹林100mg 1次/d或者氯吡格雷75mg 1次/d繼續服用1年後根據全身狀況而決定是否繼續服用。

二、顱內動脈粥樣硬化性狹窄血管內介入治療抗血小板用藥方案

顱內動脈粥樣硬化性狹窄是缺血性卒中的重要原因，其卒中複發率遠高於其他原因所致的缺血性卒中。在高加索裔缺血性卒中患者中，8%～10%是由於顱內動脈粥樣硬化性狹窄所致，在非洲裔人群中，這一比例為15%～29%。我國缺血性腦血管病的顱內動脈粥樣硬化性狹窄的檢出率高達30%～50%。鑒於此，顱內動脈粥樣硬化性狹窄已被公認為全球最重要的卒中負擔。

WASID 試驗顯示狹窄程度 70%-99% 的癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄患者系卒中複發高危人群，其 1 年狹窄區域卒中發生率為 18%，遠高於 50%-69% 癥狀性狹窄人群中的類似指標。如何降低這一高危人群的卒中複發是當前相關領域研究熱點。

眾多臨床研究表明血管內介入治療（包括單純球囊成形術、Wingspan或其他支架置入術）能降低癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄卒中複發，但未獲足夠的循證醫學證據支持。

最新美國心臟協會/美國卒中協會的卒中或者短暫性腦缺血發作患者預防卒中複發指南建議：70%～99%顱內動脈粥樣硬化性狹窄所致卒中或者短暫性腦缺血發作患者的血管內介入治療療效未知，尚需進一步研究。

（一）顱內動脈粥樣硬化性狹窄所致卒中或短暫性腦缺血發作抗血小板用藥

CLAIR試驗入組新近（末次發病至人組時間＜7d）癥狀性顱內動脈狹窄患者70例，隨機接受氯吡格雷聯合阿司匹林（氯吡格雷300mg 1次/首日，後續75mg 1次/d+阿司匹林75～160mg 1次/d）或阿司匹林（75～160mg 1次/d）治療1周。治療後第1、2、7天行顱多普勒超聲檢查，前者在第2與第7天被監測到的微栓子信號明顯少於後者。

一項包含5個臨床試驗的薈萃研究顯示，1774例顱內大動脈狹窄所致缺血性卒中患者，採用阿司匹林聯合雙嘧達莫較單獨使用阿司匹林，複合終點事件（包括血管性死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）發生率有顯著降低。

ESPRIT試驗，平均隨訪3.5年。其亞組分析顯示2739例大動脈源性缺血性卒中或者短暫性腦缺血發作患者，隨機接受阿司匹林聯合雙嘧達莫（阿司匹林25mg 2次/d+雙嘧達莫200mg 2次/d，或者阿司匹林30～325mg 1次/d+雙嘧達莫200mg 2次/d）較單用阿司匹林（30～325mg 1次/d），前者顯著降低複合終點事件（包括血管性死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死和嚴重出血）發生率。但該試驗雙抗方案依從性差，25%停葯患者有頭痛癥狀。

在ProFESS試驗中，5805例顱內大動脈粥樣硬化性狹窄患者隨機接受阿司匹林聯合雙嘧達莫（阿司匹林25mg 2次/d+雙嘧達莫200mg 2次/d）或氯吡格雷（75mg 1次/d）治療，平均隨訪2.5年。兩種治療方案卒中複發率差異無統計學意義（10.6%比9.4%），前者顱內葉出血發生率明顯高於後者。此外該試驗中的阿司匹林聯合雙嘧達莫方案也因頭痛發生率高而致患者依從性差。

TOSS-2試驗中，457例癥狀性大腦中動脈或者基底動脈狹窄患者接受西洛他唑聯合阿司匹林（西洛他唑100mg 2次/d+阿司匹林75～150mg 1次/d）或者氯吡格雷聯合阿司匹林（氯吡格雷75mg 1次/d+阿司匹林75～150mg 1次/d）治療7個月，兩組間在心血管事件（6.4%比4.4%)、腦缺血事件（18.7%比12.0%）和嚴重出血併發症（0.9%比2.6%）上均差異均無統計學意義。

CHANCE試驗是來自中國人群的研究，針對急性輕型卒中或高危短暫性腦缺血發作患者早期給予雙聯抗血小板藥物治療，24h內氯吡格雷首劑300mg，之後75mg/d，聯合阿司司林75～300mg，共治療21d與對照組單獨阿司匹林治療相比較，隨訪3個月發現聯合治療組降低卒中事件32%，出血併發症兩組間無明顯差異。

鑒於阿司匹林聯合氯吡格雷長期聯用存在較高的出血風險，2014年美國心臟協會/卒中協會的卒中及短暫性腦缺血發作患者二級預防指南建議，二者聯合用藥持續時間以90d為宜。

（二）顱內動脈狹窄血管內介入治療相關抗血小板用藥

SAMMPRIS試驗是第一個比較癥狀性嚴重顱內大血管狹窄（狹窄程度70%～99%）血管內介入治療是否優於強化藥物治療的隨機對照研究。該研究因血管內介入治療組30d圍手術期終點事件發生率高達14.7%被提前終止。截至試驗終止451例患者人組。兩組均接受氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板（氯吡格雷75mg 1次/d+阿司匹林325mg 1次/d）治療3個月。

血管內介入治療組患者，如術前未能服滿Sd氯吡格雷，需在術前6～24h內頓服氯吡格雷600mg。血管內介入治療組30d終點事件發生率14.7%，1年為19.7%，遠高於內科藥物組5.8%和12.6%的類似指標。SAMMPRIS試驗雙聯抗血小板用藥3個月，嚴重出血發生率為2.2%。

顱內動脈血管內介入治療術中急性或術後亞急性血栓一般使用導管內直接注射重組組織型纖溶酶原激活物（rtPA，10～20mg/60min），但亦可使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，但缺乏臨床研究評價其有效性與安全性。

我國2013年癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄血管內介入治療專家共識對於抗血小板用藥方案建議如下：術前氯吡格雷75mg 1次/d，阿司匹林100～300mg 1次/d，術前使用5～7d。術後雙抗持續使用6～9個月，其後改為單一藥物抗血小板。如急診血管內介入治療，則術前予以氯吡格雷300mg+阿司匹林100～300mg負荷量頓服。

（三）顱內動脈粥樣硬化性狹窄血管內介入治療抗血小板用藥推薦意見

1. 術前用藥方案：同弓上顱外段支架術。

2. 術後用藥方案：術後阿司匹林100mg 1次/d或300mg 1次/d，聯合氯吡格雷75mg 1次/d，術後服用持續3～6個月。3～6個月後阿司匹林100mg 1次/d或者氯吡格雷75mg 1次/d繼續服用。

三、缺血性腦血管病藥物塗層支架置入術抗血小板用藥

藥物塗層支架已經廣泛應用於治療冠狀動脈粥樣硬化性狹窄，但在缺血性腦血管病血管內介入治療領域應用尚少，臨床主要應用於治療顱外椎動脈及顱內動脈狹窄。

（一）顱外椎動脈狹窄藥物塗層支架置人術相關抗血小板用藥方案

一單中心回顧性研究報道了癥狀性顱內和椎動脈狹窄患者藥物塗層支架置人術的安全性和有效性。14例患者行顱外椎動脈支架置人術，藥物塗層為他克莫司和雷帕黴素。平均隨訪9個月，短暫性腦缺血發作及卒中複合發生率為14%。

其抗血小板方案：術前阿司匹林325mg 1次/d聯合氯吡格雷75mg 1次/d，術前服用至少5d。如未及5d，則術前4h予以阿司匹林325mg+氯吡格雷600mg 負荷量頓服。術後予以阿司匹林325mg 1次/d聯合氯吡格雷75mg 1次/d 6個月。6個月後單用阿司匹林治療。

另一單中心回顧性研究報道了癥狀性顱外椎動脈狹窄藥物塗層支架置人術的安全性和有效性。47例顱外椎動脈支架置入術患者，支架藥物塗層為雷帕黴素和紫杉醇。平均隨訪28.3個月，與支架置人血管相關的短暫性腦缺血發作事件發生率為4.2%。

其抗血小板方案為：阿司匹林300mg 1次/d+氯吡格雷75mg 1次/d，術前3d開始服用，雙抗延續至術後9個月。9個月後單用阿司匹林 100mg 1次/d。Vajda等報道一單中心回顧性研究，48例顱外椎動脈起始部狹窄患者行支架置人術，藥物塗層為紫杉醇。平均隨訪23個月，無治療血管相關的缺血癥狀發生。

抗血小板方案：阿司匹林100mg 1次/d+氯吡格雷75mg 1次/d，術前2d開始服用。如未及2d，則予以阿司匹林500mg+氯吡格雷600mg負荷量頓服。雙抗延續至術後1年。

（二）顱內動脈狹窄藥物塗層支架置人術抗血小板用藥方案

一單中心回顧性研究報道了癥狀性顱內動脈和椎動脈狹窄藥物塗層支架置入術的安全性和有效性。12例患者行顱內支架置入術，平均隨訪14個月，短暫性腦缺血發作及卒中複合發生率為51%。

其抗血小板方案為：術前阿司匹林325mg 1次/d聯合氯吡格雷75mg 1次/d，術前服用至少5d。如未及5d，則術前4h予以阿司匹林325mg聯合氯吡格雷600mg負荷量頓服，術後予以阿司匹林325mg 1次/d聯合氯吡格雷75mg 1次/d 6個月。6個月後單用阿司匹林治療。

一多中心前瞻性研究中，＞50%顱內動脈狹窄患者61例行支架置入術，藥物塗層為雷帕黴素和紫杉醇。平均隨訪6個月，短暫性腦缺血發作、卒中及死亡複合發生率4.71%。其抗血小板方案：阿司匹林325mg 1次/d聯合氯吡格雷75mg 1次/d並持續90d。

在另一多中心前瞻性研究報道了95例顱內動脈粥樣硬化性狹窄的患者行藥物塗層支架置入術，支架藥物塗層均為紫杉醇。平均隨訪16.1個月，卒中發生率為1.1%。抗血小板用藥方案：術前1d負荷劑阿司匹林500mg聯合氯吡格雷600mg頓服。術後阿司匹林100mg 1次/d聯合氯吡格雷75mg 1次/d，雙抗治療至少1年。1年後單用阿司匹林100mg 1次/d治療。

（三）缺血性腦血病藥物塗層支架置入術抗血小板用藥方案推薦意見

1. 術前用藥方案：同弓上顱外段支架術。

2. 術後用藥方案：術後阿司匹林100mg 1次/d或者300mg 1次/d，聯合氯吡格雷75mg 1次/d，術後服用持續9～12個月。9～12個月後阿司匹林100mg 1次/d或者氯吡格雷75mg 1次/d繼續服用。

四、抗血小板藥物的抵抗或者無反應

少部分服用阿司匹林或者氯吡格雷患者的抗血小板功能檢查提示存在藥物抵抗現象。其原因受多個因素影響，包括糖尿病、基因因素或者存在用藥衝突。

冠心病患者中有阿司匹林和氯吡格雷抵抗是發生繼發血管事件或者死亡的高危因素。一項針對冠狀動脈支架術抗血小板用藥的臨床試驗顯示，根據抗血小板功能檢測的結果調整術前抗血小板用藥方案組（阿司匹林抵抗所致血小板活性增高靜脈應用阿司匹林；氯吡格雷抵抗所致血小板活性增高使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑+氯吡格雷600mg或者普拉格雷60mg），其事件發生率高於未行監測和未調整用藥的常規治療組。

最近一研究，人組缺血卒中患者250例和短暫性腦缺血發作患者74例，採用光學血小板聚集儀測定花生四烯酸血小板聚集率或二磷酸腺苷血小板聚集率。結果在阿司匹林組，43%存在阿司匹林無反應，而氯吡格雷組，這一比例為35%。

總計324例患者中73例進行抗血小板用藥方案的調整（以增加阿司匹林或者氯吡格雷劑量為主），該組患者繼發死亡、出血及缺血事件明顯高於常規抗血小板用藥方案組（40%比21%）。

2014年美國心臟協會/卒巾協會的卒中或者短暫性腦缺血發作患者預防卒中複發指南不推薦將血小板功能檢查納入常規，也不推薦根據血小板功能檢查的結果進行抗血小板用藥方案的調整。

五、常用抗血小板藥物的不良反應

阿司匹林的常見不良反應繫上消化道癥狀（包括腹痛、噁心和嘔吐），其發生與劑量相關。阿司匹林的最嚴重不良反應是消化道出血，使用低劑量阿司匹林患者（≤325mg），嚴重消化道出血發生率為0.4%/年，是未使用阿司匹林者2.5倍。氯吡格雷的常見不良反應是腹瀉和皮疹，但腹瀉外的消化道癥狀發生率明顯低於阿司匹林。偶有血栓性血小板減少性紫癜的報道。

質子泵抑製劑如埃索美拉唑會降低氯吡格雷藥效。服用氯吡格雷的患者如需抑酸治療，推薦H2受體阻斷劑。如需同時使用質子泵抑製劑，泮托拉唑可能優於奧美拉唑。此外有研究表明CYP2C19功能減低等位基因攜帶者較非攜帶者的血清中氯吡格雷的活性代謝物減少32%。

六、血管內治療抗血小板用藥其他相關推薦意見（尚無充分循證醫學證據）

1. 不推薦根據血小板功能檢查的結果進行抗血小板用藥方案的調整。但如出現阿司匹林或氯吡格雷抵抗所引發的臨床事件，可考慮使用雙嘧達莫（200mg 2次/d）或者西洛他唑（100mg 2次/d）替代。

2. 如存在阿司匹林或氯吡格雷不良反應，可使用雙嘧達莫（200mg 2次/d）或者西洛他唑（100mg 2次/d）替代。

3. 如術中出現急性血栓形成，可使用替羅非班（起始推注劑量為10μg/kg，在5min內經動脈導管推注完畢，後以0.15μg·kg^-1·min^-1的速率靜脈維持16～24h）。

4. 如術後出現無癥狀顱內出血且CT動態觀察無進展，可繼續單用氯吡格雷75mg 1次/d。

5. 如術後出現無需輸血治療或者外科干預處理的輕微顱外出血，可繼續單用氯吡格雷75mg 1次/d。

補充說明：本共識內容用於指導臨床醫生實踐，不具有法律約束性質；共識內容會根據新的臨床證據隨時更新；寫作小組人員構成涵蓋神經內科學、神經外科學、神經放射學及心臟內科學等相關領域專家。

參加討論專家名單（按姓氏首字拼音順序）：畢齊、陳康寧、董強、范一木、高連波、管生、韓巨、胡波、李寶民、劉麗萍、劉新峰、劉亞傑、繆中榮、秦超、帥傑、王伊龍、王擁軍、吳偉、徐安定、許予明、張勇、趙剛、趙性泉、趙振偉、鄭洪波、朱其義、周盛年、David Wang。

執筆人：馬寧

本文摘自於《中華醫學雜誌》2015年3月24日第95卷第11期

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