揭示抗病毒免疫應答新型表觀遺傳機制

07-27

前言中國工程院院士曹雪濤團隊發現，DNA甲基化酶Dnmt3a能使天然免疫細胞針對病毒感染處於一種敏感狀態，一旦識別病毒入侵就可以顯著產生干擾素和啟動抗病毒天然免疫反應，該發現揭示了抗病毒免疫應答新型表觀遺傳機制，也為病毒感染性疾病防治提出了新的潛在分子靶標。成果近日發表於《自然—免疫學》。

樹突狀細胞與巨噬細胞作為關鍵性天然免疫細胞，能及時識別病毒入侵併啟動有效的天然免疫應答以抵禦病毒感染，但為什麼天然免疫細胞「天生」具備如此快速應答的抗病毒免疫功能？哪些調控分子決定了天然免疫細胞具備快速免疫應答的功能特徵？

曹雪濤與浙江大學免疫所博士生李霞、第二軍醫大學免疫所講師張遷合作，發現DNA甲基化酶Dnmt3a能促進天然免疫細胞釋放I型干擾素以抵禦病毒感染。研究表明，Dnmt3a結合在HDAC9遠端啟動子區並維持該區域的DNA高甲基化，從而拮抗該區域的H3K27me3，促進近端啟動子的活化型組蛋白修飾水平以維持HDAC9高表達。高表達的HDAC9進而通過一定機制高效誘導Ⅰ型干擾素產生，啟動抗病毒天然免疫反應。

該研究揭示了表觀遺傳調控因子參與構建天然免疫細胞特異性抗病毒功能狀態，即DNA甲基化能夠通過其非經典功能維持信號轉導通路的關鍵調控分子高表達，從而為天然細胞在病毒入侵時能夠及時高效地啟動抗病毒免疫反應做好準備。該研究為如何有效抗禦病毒感染提供了潛在的藥物靶點。