學科交叉：快速血糖下降所致急性痛性糖尿病神經病變

傳統認為糖尿病神經病變是糖尿病患者長期血糖控制欠佳所致的不可逆的慢性微血管併發症。但高血糖並不是導致糖尿病患者神經病變的唯一因素。研究顯示，有些神經病變的發生、惡化與快速血糖控制、糖化血紅蛋白（HbA1c）短期內顯著下降相關。最早時稱為「胰島素神經炎」，1933年由Caravati首次報道，其用胰島素對2型糖尿病患者進行治療使血糖快速下降後第4周，該患者出現疼痛性神經病變，遂用「胰島素神經炎」來描述該病；然而「神經炎」意味著有一個炎性反應過程，但是對此並沒有任何證據，神經活檢亦並未發現炎性細胞浸潤，而且此後陸續報道該病，發現口服降糖藥物甚至嚴格控制飲食引起血糖快速下降後亦可引起急性痛性糖尿病神經病變，遂學者認為應稱其為「治療所致糖尿病急性痛性神經病變」。因此，用「快速血糖控制所致急性痛性糖尿病神經病變（acute painful diabetic neuropathy of rapid glycaemic control，APDNRGC）」來命名能更準確的反映該病的特點且更適合，並且其作為一個新的疾病單元已被劃歸為糖尿病急性醫源性併發症。APDNRGC的發病率很高，在痛性糖尿病神經病變中佔有很大的比例，但容易被忽略甚至誤診。因此，為提高內分泌科醫師及神經內科醫師對該病的認識，減少及預防該病的發生，減輕患者的痛苦，現對其作一簡要綜述。

APDNRGC是一種急性起病的可逆的以嚴重遠端肢體疼痛、周圍神經纖維損害和自主神經功能紊亂、在此之前有血糖下降過快的病史為特徵的綜合征。其發生風險與HbA1c下降速度和程度相關；神經痛和自主神經功能紊亂的嚴重程度及疼痛分布部位與HbA1c變化的程度亦相關。當HbA1c在2個月內下降超過2％-3％時，超過20％的糖尿病患者發生APDNRGC，當HbA1c在3個月內下降超過4％時，超過80％的糖尿病患者發生APDNRGC，且HbA1c下降越多，疼痛的分布部位越廣。該病可發生於1型和2型糖尿病患者，中青年男性多見，兒童患者的報道鮮見。既往有飲食問題如神經性厭食的1型糖尿病患者發生率更高。

APDNRGC的癥狀主要包括手足燒灼樣疼痛，感覺異常和觸痛，足多於手，常伴隨痛覺過敏、異常性疼痛；疼痛可限制正常功能，並且常常干擾行走和日常活動；疼痛亦可影響其他部位包括軀幹、腹部、會陰和睾丸，或身體各個部位。自主神經功能紊亂癥狀常同時出現或神經痛後不久即發生。神經電生理學的測定與臨床癥狀的嚴重程度無明顯相關性。神經傳導檢查顯示主要是細神經纖維發生病變，包括自主神經纖維和軀體感覺神經纖維，極少累及粗大的有髓鞘神經纖維。自主神經功能檢測顯示輕中度交感和副交感神經功能紊亂。一部分患者以體位性低血壓和暈厥等自主神經功能紊亂癥狀為突出表現。患者的神經傳導檢查完全正常或只有輕微異常，損傷的運動神經傳導速度增快。一部分患者無感覺缺失且神經電生理檢查正常，故有學者認為該病可能不是外周神經起源，而是脊（髓）神經節或後根被異常增強的軀體感覺誘發電位影響引起的。

3APDNRGC的發病機制

3.1 血糖快速下降後所致代謝紊亂 APDNRGC患者既往血糖控制很差，長期處於高血糖狀態，快速糾正高血糖後，血糖快速下降打破了原本的代謝平衡，從而引發一系列的代謝改變。周圍神經組織的大部分能量利用主要由神經元的ATP酶（Na-K泵）調節。ATP酶複合物主要調節包括由葡萄糖轉化成山梨醇和其他ATP酶調節劑如肌醇的累積等代謝活動。血糖快速下降可使ATP酶複合物失活，使軸突內鈉離子濃度增加5倍，再加上細胞內葡萄糖轉化成山梨醇減少，引起山梨醇的蓄積，均使血滲透壓增高，從而引起急性神經損害和神經傳導阻滯。APDNRGC患者的癥狀可在3個月內恢復正常，表明可能是代謝異常引起患者的急性痛性神經病變。

3.2 血糖快速下降後所致的相對低血糖在細胞及分子水平的神經毒性作用 眾所周知，血糖是神經系統最主要的能量供應來源，因此神經系統對低血糖特別敏感。而APDNRGC患者既往長期處於高血糖狀態，血糖快速下降後引起機體處於相對低血糖的狀態，可通過多種機制引起急性痛性神經病變。首先，低血糖可直接引起周圍神經主要的神經叢軸索變性，亦可間接地通過興奮性氨基酸N-甲基-D-天冬氨酸受體的活化導致神經壞死，且首先損害大的運動神經纖維而不是小的感覺神經纖維。當低血糖程度嚴重且持續時間較長時，脊髓前角的神經元和神經節背根都會受累及。脊髓前角神經元因繼發性變性而顯著減少，大量有髓神經纖維丟失，這與長期高血糖所致的慢性糖尿病性神經病變相反，後者主要以感覺神經纖維的軸突萎縮為特徵。其次，眾多研究均顯示神經元死亡是由於低血糖所致的壞死，而細胞凋亡也是其發生機制。低血糖通過低氧誘導因子-2a調節基因表達引起神經細胞凋亡和存活。第三，小鼠模型試驗顯示急性的低血糖可使神經灌注低至對照組的40％，導致神經內膜缺氧。因此，Dabby等認為HbA1c快速且大幅度下降引起的反覆相對低血糖事件，造成需要中高度血糖濃度滋養的脊神經後根神經損害，從而引起急性痛性神經病變，而無明顯低血糖癥狀。由此可見，血糖快速下降所致的相對低血糖，即使血糖水平在正常範圍，均可能觸發神經痛等癥狀。

3.3 快速降糖後導致神經組織周圍神經內膜的血液動力學改變 有研究發現在APDNRGC患者中，神經外膜的營養血管解剖結構是異常的，這種情況先前曾被認為是純粹的新陳代謝緣故。但Tesfaye等認為血液動力學改變是主要原因。Tesfaye曾報道5例應用胰島素治療出現胰島素神經炎的病例，其中1例發展為嚴重的自主神經病變。腓腸神經攝影和熒光血管造影術可以看到豐富的神經外膜

營養血管，並表現為小動脈衰減、曲折性和動靜脈分流。在3例患者中觀察到了增殖的神經新血管，這些血管和視網膜血管非常相似，且比正常的血管更容易泄漏熒光素；同時也觀察到靜脈擴張或曲折，尤其在合併有嚴重自主神經病變的患者中更加顯著。神經內膜動靜脈分流的存在和類似視網膜新生血管的血管網路，可能導致了一個「竊取」效應，從而引起神經內膜的局部缺血。由此可見，APDNRGC患者經過快速降糖治療後，機體的能量物質快速趨於正常化，引起神經營養血管減少，動靜脈的流速增加、動靜脈分流、神經營養物質流速減少，從而引起神經內膜缺血、缺氧。而神經內膜對缺氧的敏感性又可觸發神經纖維變性，同時神經內膜缺氧亦可通過介導低氧誘導因子-1a的表達觸發神經細胞凋亡。因此，急性神經血管功能不全和代謝功能紊亂在血糖快速下降所致神經病變的發生、發展中均起重要作用。

3.4 血糖快速下降致神經纖維再生超興奮性 眾所周知，神經纖維的自發性去極化可引起麻木、感覺異常和疼痛。在這種情況下，神經病變引起的疼痛的急性發作可反映已被損壞神經纖維的修復與再生，同時反映著病情的好轉。早有研究顯示，用各種措施使血糖控制良好後可促進神經軸索的再生，而再生軸索的芽突引發的異位神經衝動是引起疼痛的原因。這種疼痛被描述為「鈍性觸物痛」，是由細纖維神經元的無髓鞘軸索芽突（再生）的超興奮性及快速再生能力引發的異位神經衝動引起的。APDNRGC患者的皮膚活檢和表皮內的神經纖維密度分析證明，無髓鞘的或輕度有髓鞘的神經纖維損害與快速血糖控制有關。因此，學者認為急性痛性神經病變的發生與血糖的快速下降使損傷的神經纖維得到修復與再生有關。

由於APDNRGC的病因及發病機制尚不明確，因此治療比較困難，且疼痛的緩解仍然比較棘手。證據顯示臨床癥狀的恢復與糖尿病的持續治療相關。此外，鎮痛是該病的主要治療，目前各種鎮痛葯仍是該病的一線治療，但用於緩解臨床疼痛癥狀的藥物有時而不是總是有效，儘管使用多種鎮痛葯，疼痛仍存在治療抵抗，且不良反應大。三環類抗抑鬱葯作為一線用藥，但常有患者因不能耐受其不良反應而停用。

APDNRGC的發生風險與HbA1c的達標時間成U形曲線關係。其預防大於治療，適當控制血糖或HbA1c的下降速度，是可以避免發生APDNRGC的。研究建議，HbA1c最適宜的下降速度是3個月內下降不超過2％。

綜上所述，APDNRGC只是糖尿病患者外周神經功能紊亂的一個表現。目前，急性痛性神經病變的病理機制雖暫不明確，但與血糖短期內快速顯著下降密切相關，遂該病應重在預防。在降血糖時，需根據病情，掌握適當的降血糖速度，避免快速血糖控制引發急性痛性神經病變。在今後的工作中，還需多總結類似的病例，研究其病理機制，尋求預防及治療的有效方法。

國際內分泌代謝雜誌 2015年11月第35卷第6期

作者：葉小珍 邵加慶（南京軍區南京總醫院內分泌科）

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