【綜述】心房顫動消融圍術期的抗凝治療

作者：上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心臟科 黃尚瑋　凌天佑　金奇　等

心房顫動(房顫)是臨床最常見的持續性心律失常。目前，導管消融已成為房顫的重要治療手段^[1-2]，然而消融圍術期栓塞事件的發生率較高，甚至有報道高達7%^[3]。因此，圍術期抗凝治療對於降低栓塞風險來說至關重要。目前，圍術期抗凝治療存在多種方案，主要包括肝素橋接治療、華法林續貫治療，而近幾年研發的新型口服抗凝藥物(NOAC)因其在預防栓塞方面療效顯著，且具有無需監測國際標準化比值(INR)、藥物相互作用少等諸多優點，給圍術期抗凝治療帶來新的選擇。

一、栓塞風險評估

目前，栓塞風險評估方法主要包括房顫患者腦卒中風險評估CHADS₂或CHA₂DS₂-VASc評分、經食管超聲心動圖(TEE)及電子計算機斷層掃描(CT)。有研究顯示，CHADS₂評分≥2分是房顫消融術後栓塞的獨立危險因素^[4]，因此，CHADS₂或CHA₂DS₂-VASc評分是圍術期抗凝策略制定的基礎。TEE是目前臨床最常用的排查消融圍術期左心房血栓的方法，目前通常推薦TEE為甄別心房血栓的金標準。但儘管術前合理抗凝並TEE排查左心房血栓，房顫消融患者栓塞的發生率仍達1.4%。近年來，隨著CT技術的發展，其在檢測左心房血栓中的作用也得到一定的提高。Choi等^[4]以術中直視觀察左心房血栓為金標準，觀察TEE和CT對檢出左心房血栓的敏感性和特異性，發現CT分別達到100%、85%，陽性預測值69%，陰性預測值100%，TEE分別為93%、95%、86%、97%。但若將二期延遲增強掃描圖像左心耳與升主動脈CT比值﹤0.5者定為血栓，則CT特異性及陽性預測值分別達到96%及90%，有更高的預測價值。故在術前使用TEE檢查未發現左心房血栓而患者又屬高危人群時，可進一步行CT檢查來排查。

二、消融圍術期抗凝策略

１. 消融術前抗凝藥物的使用：低分子肝素橋接和華法林續貫治療。房顫消融初期，為防止血栓形成同時不影響機體凝血機制，通常在術前幾天停用華法林，並以低分子肝素橋接，這種方法常增加手術穿刺部位出血風險，且術後需再次調整華法林的劑量直至INR至2~3，給患者及醫生均帶來不便。因此，提出了房顫消融圍術期不停用華法林的抗凝策略。而最近的研究結果^[5-6]也表明，消融圍術期不停用華法林並不增加手術出血風險。一項包括9個研究，共27402例房顫患者的薈萃分析^[6]顯示，房顫消融圍術期持續使用華法林可顯著減少栓塞事件的發生(OR 0.10，95%CI 0.05~0.23,P<0.001)，同時並不增加輕微出血併發症(OR 0.38 ，95%CI 0.21~0.71，P<0.002)。2014年DiBiase等^[7]發表了首個關於房顫消融圍術期連續服用華法林與停用華法林改低分子肝素橋接對栓塞和出血併發症的影響的隨機對照試驗(COMPARE)，該研究共納入1584 例CHADS₂ 評分≥1 分的房顫患者，在消融術前3~4周控制INR水平在2.0~3.0，將患者按照1∶1 隨機分配到停用華法林組(n＝790)和持續使用華法林組(n＝794)，前者在橋接時採用標準的短效注射抗凝劑治療(消融前2~3 d 使用依諾肝素繼而普通肝素，消融後順序相反)。結果顯示：停用華法林組與持續使用華法林組相比，其圍術期栓塞(0.25%對3.7%，P<0.001)和輕度出血併發症(4.1%對22%，P<0.001) 發生率均顯著降低，由此可見，房顫消融圍術期不停用華法林獲益更多。

目前已應用於臨床的NOAC主要有兩大類：一類為直接凝血酶抑製劑，如達比加群酯；另一類為直接Xa 因子抑製劑，如利伐沙班、阿哌沙班。與華法林的安全窗較窄，療效易受到多種藥物和食物的影響，且抗凝作用的個體差異較大，需頻繁監測INR不同，NOAC均可以固定劑量方式口服給葯，無需實驗室監測，給患者和醫生帶來便利，尤其是對依從性差的患者，更加安全。

達比加群酯：經長期抗凝治療的隨機評估(RE-LY) 研究^[8]證實，對於非瓣膜性房顫預防栓塞的效果優於華法林。且兩者的出血風險相當，因此成為首個獲准用於預防非瓣膜性房顫患者栓塞的NOAC。但因RE-LY研究未入選擬行消融的房顫患者，故並未提供達比加群酯在房顫消融圍術期使用的安全性和可行性相關的循證醫學證據。

隨後，Lakkireddy等^[9]發表了首個關於達比加群酯在房顫消融圍術期使用的安全性和可行性的觀察性研究，結果顯示達比加群酯組腦卒中(2.1%對0，P＝0.25)、大出血(6%對1%，P＝0.019)、總出血風險(14%對6%，P =0.031)、出血及栓塞總風險(16%對6%，P＝0.009)的發生率均顯著高於華法林組，且發現達比加群酯是圍術期出血及栓塞的獨立危險因素(P＝0.001)。但緊接著，多個中心均對此問題進行了研究。這些研究按達比加群酯術前停葯時間可分為達比加群酯不間斷使用或術前停葯時間<12 h，術前停葯12~24 h，及術前停葯時間>24 h 3 大類，並與華法林間斷或不間斷使用時出血和栓塞事件的發生率相比較，多數研究均發現圍術期使用達比加群酯抗凝與華法林相比栓塞與出血事件發生率並差異無統計學意義，且達比加群酯在縮短術前準備時間及住院時間上明顯優於華法林。而Lakkireddy等的早期研究結果相反的原因主要是圍術期口服達比加群酯劑量較高(150 mg，每日2次)，術前停葯時間短，術中與肝素髮生相互作用導致。有體外實驗研究表明達比加群酯可使肝素的抗凝作用加倍^[10] ，故而易致出血。

因此，鑒於目前公布的研究結果，本文認為達比加群酯用於消融圍術期抗凝與華法林同樣安全有效，且較華法林術前準備時間短，術後無需根據凝血檢驗指標進行劑量或服藥間隔的調整。但其圍術期最優劑量及術前停葯時間均需進一步確定，以便更好地指導臨床消融圍術期抗凝治療。

利伐沙班：近年來，利伐沙班在房顫消融圍術期的應用也受到廣泛關注。Lakkiredy等^[9]在J Am Coll Cardiol上首次發表了關於射頻消融術圍術期使用利伐沙班的前瞻性、多中心研究報道，該研究包含8個研究中心，321例應用利伐沙班的患者和321例應用華法林的患者，所有患者都進行了標準的射頻消融術。30 d 時，兩組間的嚴重出血(1.6% 對1.9%，P＝0.772)、輕微出血(5.0%對5.9%，P＝0.602)、栓塞(0.3%對0.3%，P＝1.0)發生率差異無統計學意義。隨後，一些小型研究^[11-12]也得到了與之相同的結果。同樣，Aryal等^[13]的迄今為止最大規模評價利伐沙班與達比加群酯或華法林在房顫患者消融圍術期使用的有效性和安全性的薈萃分析也顯示，利伐沙班與華法林或達比加群酯相比並不增加栓塞和出血事件發生率，安全性和有效性相當。

這些研究結果均提示，利伐沙班可作為房顫患者消融圍術期安全有效抗凝的另一選擇，而正在開展的不間斷使用利伐沙班與維生素K拮抗劑的全球隨機試驗(VENRURE-AF研究)^[14]是一項隨機、開放性、多中心、對照研究，將會進一步明確利伐沙班對於擬行房顫射頻消融術患者圍術期抗凝的有效性和安全性。

阿哌沙班：是另一凝血Xa因子競爭性抑製劑，由於其在抗凝治療方面的明顯優效性，目前指南已推薦用於非瓣膜性房顫患者抗凝治療。同時，其在房顫消融圍術期應用的安全和有效性也相繼報道。一項回顧性研究^[15]分析了105例消融圍術期持續口服阿哌沙班抗凝的患者及與之相匹配的210例持續口服苯丙香豆素(phenprocoumon)抗凝的患者，兩組均無栓塞事件，嚴重出血事件(1%對0.5%，P >0.99)及輕微出血事件發生率(9.5%對11.9%，P＝0.61)差異無統計學意義。餘2 項研究^[11,16]發現同樣結果。可見，阿哌沙班用於房顫消融圍術期抗凝同樣安全有效。此外，阿哌沙班與達比加群酯及利伐沙班相比，它的腎臟清除約佔25%，降低了腎功能不良患者的風險，可成為腎功能不良患者消融圍術期抗凝的優先選擇。

2.消融術中抗凝藥物的使用：研究證實房間隔穿刺後短時間內鞘管及導管頭端可能立即產生血栓，早期的全身肝素化可降低這種風險^[17]。目前指南推薦，房間隔穿刺前後即刻給予普通肝素，術中調整劑量並維持活化凝血時間(ACT)在300~400 s，此後應每15~30 min 測定1次，並酌情補充肝素，使手術全程的ACT維持在300~350 s^[18]。對於術前未停用華法林或持續使用NOAC抗凝的患者，術中的抗凝原則與低分子肝素橋接治療的患者相同，術中給予相對低劑量的肝素，使ACT達到並維持在300~350 s，待完成消融術後，應使用硫酸魚精蛋白拮抗肝素的抗凝活性後拔除鞘管。

最近，Winkle等^[19]的研究運用開放性鹽水灌注導管消融，術中平均ACT<210 s，結果發現只有1例患者出現血栓事件，故認為隨著手術方式的改進，術中保持低ACT同樣可減少栓塞風險。但該研究樣本量小，且缺乏對照，還有待進一步的大規模研究證實。此外，由於中國人與歐美人對抗凝藥物耐受程度可能存在差異，歐美指南的抗凝強度是否適用於中國人，目前就此問題的數據還十分有限。2008年中國專家共識建議術中ACT維持在250~300 s。岳繼華等^[20]的研究也顯示中國人房顫消融術中?維持較低ACT值(200~300 s)，安全性更高。但此研究僅納入66例患者，且為單中心研究，故有待更多高級別證據指導中國人房顫消融術中抗凝。

3.消融術後抗凝藥物的使用：對於消融術後抗凝藥物的使用，目前指南推薦需至少用華法林或NOAC 抗凝2個月，尤其是CHADS₂≥2分及年齡≥75歲的患者，不推薦術後立即停用口服抗凝藥物^[18]。術前肝素橋接治療的患者，在拔除股靜脈鞘管後4~6 h開始應用低分子肝素和華法林重疊治療，直至INR升高至2.0~3.0後，停用低分子肝素，對於持續服用華法林的患者，術後無需使用低分子肝素，繼續口服華法林，維持INR在治療窗即可。口服NOAC的患者，術後持續術前抗凝策略，由於NOAC起效快，故無需低分子肝素橋接，且無需監測INR。

房顫消融術可增加血栓栓塞事件，圍術期合理使用肝素、華法林、NOAC等抗凝藥物可降低栓塞風險。目前大量研究已證實，房顫圍術期可持續使用華法林抗凝，其減少栓塞事件的同時並不增加出血風險。而NOAC也已逐步被證實可作為房顫消融圍術期抗凝的替代藥物，其安全性和有效性並不亞於華法林。消融術中肝素抗凝仍需遵照指南要求，術後建議至少使用華法林或NOAC抗凝2個月。 帶來新的選擇。

參考文獻 略

文章刊登在《中華心律失常學雜誌》2016年20卷1期78-80.