肺癌治療現狀和新的靶向治療

1、推薦NSCLCI-II期患者手術，五年os很高；大規模meta分析提示內視鏡治療在生活質量和生存率上優於開放性手術。

2、meta分析提示手術後化療的IB-IIIA期病人有生存獲益，HR更低，並且5年絕對生存獲益5.4-6.9%。肺癌順鉑輔助治療評價合作組的薈萃分析發現，對照組的5年生存率為87.7%。

3、ECOG1505試驗提示在早期未手術的患者中輔助貝伐單抗治療無明顯獲益。RADIANT研究提示輔助性EGFR-TKI厄洛替尼治療未帶來生存獲益，然而其沒有特異性針對EGFR突變人群。其它研究提示EGFR-TKI作為手術過的患者的輔助治療無效。

4、I期NSCLC患者中有手術禁忌症或拒絕手術患者，高劑量的立體放療會帶來較高的局部腫瘤控制和低毒性，一些II期臨床試驗，提示局部腫瘤控制率5年＞85%。

5、對於局部晚期NSCLC患者（IIIA-B1期）不適合外科切除、體力狀況佳者，當今的標準治療包括6周的胸部放療輔以順鉑或卡鉑的雙葯化療。推薦的總放療劑量是60-66Gy。多中心試驗報道了中位生存期超過2年，5年生存率為15-20%。

（基因突變圖）

EGFR突變

1、在NSCLC中，EGFR突變發生在10-20%的非東亞人群及40%的亞洲人群，大多數為腺癌、年輕女性、不吸煙者。最常見於19外顯子（刪除突變）或21外顯子（L858R）。

2、9個大型III期隨機控制試驗（RCTs）證實了EGFR-TKI作為EGFR突變NSCLC的一線治療與化療相比，可以改善PFS、ORR及QoF（見下表）。

3、LUX-Lung 3和LUX-Lung 6試驗表明，EGFR-TKI與化療相比，改善了OS；並前瞻性地探討了阿法替尼針對不常見突變的效果；揭示了不同EGFR突變間治療效果不同。雖然二代TKI帶來OS的明顯改善，但其毒副作用大於一代TKI。因此，哪一個更適合一線用藥尚未得知。LUX-Lung 7研究提示，阿法替尼顯著延長了PFS、ORR。阿法替尼主要的副作用為腹瀉(12·5%)、皮疹或痤瘡(9·4%)。阿法替尼不會引起藥物相關間質性肺疾病，但吉非替尼會。

4、EGFR-TKI治療後，幾乎所有患者會產生獲得性耐葯而導致疾病進展。已證實的耐葯機制包括：EGFR繼發性突變、旁路激活、組織表型轉化等。

T790M突變

1、T790M是最常見的EGFR繼發性突變，發生在50-65%的耐葯二次活檢標本中。三代可逆性抑製劑AZD9291，對T790M陽性病人的中位PFS為9.6個月，因此已被FDA和EMA批准治療該類人群。

2、對於一線TKI治療後未發生T790M突變者，通常採用基於鉑類的化療。

3、研究發現三代TKI的獲得性耐葯的新機制，包括C979S突變、HER2及MET擴增、MAPR激活。由於基因突變指導治療的重要性及疾病進展中取得活檢組織的困難性，基於外周血的突變檢測正在迅速發展。T790M突變在外周血中檢出的特異性為90–100%，敏感性為85–90%。針對T790M陰性耐葯患者，TKI聯合貝伐單抗、化療及檢查點抑製劑治療正在臨床試驗中。

4、肺癌腦轉移往往預後不良，靶向EGFR的新葯AZD3759和epitinib (HMPL-813)對中樞神級系統的彌散性很好。

1、ALK驅動基因存在於2-7%的NSCLC中，中位診斷年齡約50歲，大多數為肺腺癌不吸煙者或輕度吸煙者。亞洲人更常見（3-11%），50-60%為男性。免疫組化已獲批作為其診斷方法。而值得注意的是，ALK融合與其它癌驅動基因互相排斥，如EGFR、ROS1和KRAS。

2、治療ALK陽性晚期NSCLC的基本藥物包括crizotinib（ALK、ROS1、MET）、ceritinib及alectinib。PROFILE 1007試驗發現，在一線基於鉑類化療後的ALK陽性晚期NSCLC中，與培美曲塞或多西他賽相比，crizotinib顯示出更長的PFS(7·7 vs 3·0個月)，更高的ORR(65% vs 20%)；PROFILE 1014研究表明，在未經治療的患者中，與培美曲塞聯合鉑類化療相比，crizotinib表現出與PROFILE1007一致的優越性--PFS(10·9 vs 7·0個月)，ORR(74% vs 45%)。然而患者使用crizotinib後，1-2年會耐葯，其中以中樞神經系統癥狀最常見。

3、在單臂研究中，alectinib和ceritinib已在未使用crizotinib的患者身上顯示出明顯的活性(ORR: alectinib 93%，ceritinib 67%)，PFS: alectinib 19個月，ceritinib 27個月。ALEX III期試驗(NCT02075840)在未經治療的患者中，對alectinib與crizotinib進行比較，一項名為J-ALEX的研究表明，與crizotinib相比，alectinib更有效。

4、其它正在研發的ALK抑製劑包括brigatinib，X-396及PF-06463922。

免疫治療

1、抗體靶向的免疫治療在很多惡性腫瘤上已獲得早期成功，在晚期肺癌和其它腫瘤的治療中已經起到了很大的作用。

2、一些靶向PD-1受體的單克隆抗體(nivolumab, pembrolizumab)或其配體PD-L1 (atezolizumab, durvalumab, avelumab)已應用於臨床。這些藥物的早期臨床試驗已證實在經治療的晚期NSCLC患者中，14-20%表現出迅速且持久的反應，且生存率的改善顯著。最主要的副作用是無力、疲勞、喪失食慾、噁心及腹瀉。

3、抗PD-1或抗PD-L1藥物的臨床療效及安全性被4個隨機臨床試驗支持，其中有代表性的2個是在經基於鉑類化療治療的患者中比較nivolumab與多西他賽治療效果--CheckMate 017試驗和CheckMate 057試驗。

4、檢查點抑製劑的獲益主要限於PD-L1陽性腫瘤人群。Pembrolizumab在PD-L1表達細胞數≥50%的情況下，已被FDA批准作為二線及以上線的治療。默克公司宣布一項達到終點的大型研究表明，在PD-L1表達細胞數≥50%的情況下，pembrolizumab與化療相比，PFS和OS獲益明顯。在一項包含所有NSCLC組織學亞型的II期試驗中，atezolizumab與多西他賽相比，表現出明顯獲益。

5、整體的數據表明PD-1抑製劑傾向於在經過標準化療的肺鱗癌中作為二線治療，在非肺鱗癌中至少需要滿足PD-L1陽性的條件。

6、在之前未經治療的患者中，抗PD-1或抗PD-L1抑製劑的早期試驗的結果喜人--在PD-L1陽性患者中1年生存期超過70%。幾項試驗正在比較這些藥物聯合鉑類治療方案作為一線治療的效果。

1、臨床觀察後4-6周期聯合化療已成為晚期NSCLC一線治療的標準治療。

2、目前為止，轉化治療策略（不同於一線治療）培美曲塞聯合厄洛替尼，或培美曲塞持續維持治療改善了治療效果，包括OS、PFS（表5）。一些研究提示維持治療對PFS(HR 0·53–0·67)有顯著影響，對OS(HR 0·85–0·88)有一定影響。雖有一定臨床毒性，但維持了治療病人的生活質量。轉化維持療法與持續維持治療相比，在實際中不常用。

3、一些影響實施維持治療的因素包括腫瘤組織類型（培美曲塞僅用於NSCLC中的非鱗癌）、基因組學、對誘導的反應、患者體力狀態（PS評分≥2,不能從該方法中獲益）及患者的選擇。

來源：肺癌康復圈