如何增強藥物抗菌潛力？可以試試延長輸注時間

07-27

隨著病原體耐藥性逐漸增加及新葯研發的滯後，如何增強某些特定藥物的抗菌潛力，是當下的主要問題；其中微泵延長輸注時間依賴性抗菌藥物給葯時間是最切實可行的策略，以下我們就微泵延長輸注時間依賴性抗菌藥物做一簡要分析。

概述

延長抗菌藥物輸注時間，是指相對於與傳統的 0.5 小時間斷輸注，將抗菌藥物延長至 3~4 小時。

目前的給藥方式有多種，如哌拉西林他唑巴坦–一次 4.5 g，靜脈輸注持續 3 小時，每 6 小時 1 次。

第二種是延長輸注持續時間方法是哌拉西林他唑巴坦一次 18 g，持續靜脈輸注 24 小時。

第三種為兩步輸注法，先短時間內給藥物總劑量的一半，然後剩餘的一半在數小時內持續輸注，以維持有效的血葯濃度。

鑒於後兩者給藥方式較為繁瑣，而且長時間輸注給葯容易引起藥物之間的相互作用，使用較少，臨床可行性不強（1）；

依據

延長時間依賴性抗菌藥物輸注時間的給葯策略是基於 PK/PD 理論。對於時間依賴性抗菌藥物，評價其療效指標是 fT＞MIC（遊離藥物組織濃度高於最低抑菌濃度以上的時間），通過蒙特卡洛法模擬計算可知，延長輸注時間可以延長 fT＞MIC，提高藥效學達標概率；而達標概率的提升能增加抗菌藥物的活性（如下表所示），使抑菌效應轉化為殺菌效應（2）；

表— β內醯胺類抗菌藥物對常見革蘭陰性菌治療的達標概率

殺菌機制	青黴素類（%）	頭孢菌素類（%）	碳青黴烯類（%）
抑菌效應	30%	35%~40%	20%
殺菌效應	50%	60%~70%	40%

優點

1. 療效

多項研究表明，在同等劑量下延長輸注給葯能大幅度提高達標概率。

一項納入 29 篇相關文獻（其中 18 篇 RCT）的薈萃分析顯示，同傳統的 0.5 小時間斷輸注相比，延長輸注給葯組的病死率更低（3）；另一項納入 6 篇相關文獻的薈萃分析也得到了相似結果（4）。也有部分研究結果存在不一致，一項多中心 ICU 研究表明（5），兩組在臨床療效、病死率等方面無顯著差異。隨後，其他臨床試驗也得出相似結果（6~8）。

來自華盛頓的一項研究也證實了這一觀點，然而文章中分析了研究的局限性，

（1）同時對多種藥物進行比較；

（2）絕大多數 MIC 值不高，傳統給藥方式也能達到較好療效；

（3）與傳統給藥方式相比，延長輸注給藥劑量更小；

（4）納入人群的病情嚴重程度較低；

（5）樣本量較小。

綜上所述，延長時間依賴性抗菌藥物輸注時間的給葯策略優於或等同於傳統給藥方式，臨床療效還存在一定的分歧，尚需多中心、大樣本，且設計嚴密的隨機對照試驗來做進一步驗證。

2. 安全性

兩項薈萃分析表明，與傳統的 0.5 小時間斷輸注相比，延長輸注給葯組未增加藥物不良反應（3~4）。但對於多利培南的延長輸注給葯需持審慎的態度，這一結論主要是基於一項臨床研究，該研究表明多利培南延長輸注給葯預後更差，病死率較高（9）。

3. 遏制耐葯的發生

尚未有相關的臨床研究，但基於理論研究，延長輸注給葯能減緩抗菌藥物對細菌耐葯選擇性壓力, 延緩耐藥性產生。

4. 藥物經濟學

多項研究表明延長輸注給葯能使每日給藥劑量降低 25%~50%，可以直接減少這部分藥物的費用，有學者表明對於一個 650 張床位的醫院每年可以節省 68750~137500 美元的開支（10~13）；

與此同時，延長輸注給葯可以減少住院時間，減少相關的併發症。因而國外多家醫院已全院推廣使用。其中一家教學醫院（14）實施延長輸注給葯後一年表明，哌拉西林他唑巴坦的使用量較往年較少了 24%，藥品花費上減少了 18%。

缺點

延長輸注給葯的缺點主要有加大護理人員的工作量、增加購置輸液泵的費用、限制病人的行動、增加導管相關性感染髮生率、存在藥物兼容性問題以及藥物配置後的穩定性問題（穩定性受溫度，配置濃度、輸液裝置和溶媒的影響，美羅培南常溫下能保存 4 h，哌拉西林他唑巴坦常溫下能保存 24 h，頭孢吡肟常溫下能保存 24 h）（15~22）。

建議的適應證

1. 結構性肺病（包括囊性纖維化）

2. 頻繁住院史

3. 近期抗生素使用史

4. 高 MIC 值的耐葯病原菌感染（如鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌）

常用方案

哌拉西林他唑巴坦：一次 3.375~4.5 g，靜脈輸注持續 3 小時，每 6 小時或 8 小時 1 次

美羅培南：一次 1~2 g，靜脈輸注持續 3 小時，每 8 小時 1 次

頭孢吡肟：一次 2 g，靜脈輸注持續 3 小時，每 8 小時 1 次

亞胺培南：一次 0.5-1 g，靜脈輸注持續 3 小時，每 6 小時或 8 小時 1 次

腎功能不全下需要調整給藥劑量；

備註

延長輸注給葯溶媒量不需要做調整，以適應注射器裝量即可，但必須考慮到藥物濃度可能會引起的 Y 型管配伍禁忌，譬如 2 mg/mL 的阿奇黴素聯合兩種不同濃度的哌拉西林/他唑巴坦（40/5 mg/mL 和 100/12.5 mg/mL）時，前者兼容性良好，後者容易出現配伍禁忌；當出現配伍禁忌時可以考慮調整給葯順序或先暫停一組藥物（22~25）。