質子泵抑製劑臨床合理應用分析

近年來，酸相關疾病發病率逐漸升高，質子泵抑製劑(PPIs)具有強大抑制H^＋－K^＋－ATP酶活性、胃酸分泌和殺滅幽門螺旋桿菌的作用而備受青睞，在臨床酸相關疾病治療中被廣泛應用，療效顯著。隨著質子泵抑製劑在臨床的廣泛應用，關於在臨床的合理應用及不良反應也逐漸受到臨床醫生的重視，但目前尚未有質子泵抑劑合理應用規範及指南。因此，本文對隨機抽取的山東省臨沂市人民醫院200份用過質子泵抑製劑的病歷進行了分析，以為臨床用藥提供相應的依據和建議，減少不良反應，降低用藥風險，使患者最大受益。

1．從山東省臨沂市人民醫院信息系統中隨機抽取2015年使用質子泵抑製劑的病歷200份。科室涉及骨科，普外，胸外，肛腸外科，腫瘤內科，心內科，內分泌科，神經內科，呼吸，消化科。本次調研利用藥品說明書、《馬丁代爾藥物大典》^[1]、《實用內科學》^[2]、《臨床藥物治療學》^[3]及相應的文獻^[4]、臨床指南^[5,6,7]指導我們臨床應用質子泵抑製劑。

2．質子泵抑製劑在臨床中主要分為治療性應用與預防性應用。治療性應用包括消化系統疾病：(1)胃、十二指腸潰瘍；(2)消化道出血；(3)反流性食管炎；(4)卓艾綜合征；(5)急性胰腺炎等。預防性應用主要為預防以下情況所引起的相關性潰瘍：(1)嚴重創傷(顱腦外傷，燒傷，胸、腹部複雜等)；(2)合併休克或持續低血壓；(3)嚴重全身感染；(4)並發多器官功能障礙綜合征(MODS)；(5)合併凝血機能障礙；(6)長期應用免疫抑製劑與胃腸道外營養；(7)1年內有潰瘍病史；應用大劑量糖皮質激素；應用化療藥物；應用非甾體抗炎葯(NSAIDs)、抗血小板藥物。

3．200份注射用質子泵抑製劑病歷中，不合理用藥病歷40份，佔20.0%。其中，適應證不合理病歷21份，佔總病曆數的10.5%；用法及用量不合理病歷2份，佔總病曆數的1.0%；藥物不良相互作用病歷2份，佔總病曆數的1.0%。

(1)未有明確診斷使用質子泵抑製劑：如患者以腹痛入院，診斷時僅憑患者出現腹痛就使用PPIs屬不合理應用，應作進一步的檢查再選擇是否應用PPIs。(2)在預防性用藥上尚未達到使用PPIs的指征，使用指征不明顯。外科圍手術期應用質子泵抑製劑預防應激性潰瘍，如闌尾炎、甲狀腺切除術或乳腺切口引流的患者這些手術使用PPIs。一般手術術後，如頭部創傷、多處軟組織損傷、鎖骨骨折切開複位內固定術、跟骨骨折切開複位內固定術，不存在術後禁食，不是預防應激性潰瘍的高危因素，不建議術後預防性使用注射用質子泵抑製劑。骨科1例患者行跟骨骨折切開複位內固定術，術前及術後使用泮托拉唑鈉注射劑80 mg，2次/d，靜脈滴注，共使用6 d，該患者無使用PPIs的使用指征。所以並非所有的手術患者都需要應用PPIs。一部分內科疾病如診斷為肺炎、痛風等患者，PPIs的選用也存在無適應證的情況，均無任何高危因素，使用PPIs預防應激性潰瘍也均無指征。在預防性的使用上由於使用指征的不明確性易導致藥品的濫用，臨床醫師在預防性應用質子泵抑製劑時應考慮多方面的影響因素。(3)用藥劑量及療程不合理。大部分住院患者使用PPIs一般用到出院為止，但大劑量使用PPIs會增加骨折危險，出現營養吸收障礙等不良反應。注射用泮托拉唑說明書中指出半衰期、清除率和表觀分布容積與給藥劑量無關。腫瘤科1例胃癌患者行化療後出現胃腸反應，化療之日起即給予蘭索拉唑30 mg，2次/d，靜脈滴注，連用7 d，PPIs使用劑量過長。

PPIs在與其他藥物聯合應用時的影響主要表現在兩個方面：一個是對藥物吸收的影響，另一個是對藥物代謝的影響。(1) PPIs對藥物吸收的影響PPIs因抑制了胃酸的分泌，使得胃內pH值升高。pH值的改變使得一起服用的某些藥物在體內的葯動學發生變化，吸收增多或降低，血葯濃度增加或減少。如增加吸收的藥物有：硝苯地平、地高辛等。減少吸收的藥物有：鐵劑、鉍劑、四環素、酮康唑等。(2)PPIs對藥物代謝的影響PPIs主要是經過肝葯酶P450酶系代謝，對肝葯酶具有較高的親和力，容易形成低酸環境，其代謝的同工酶主要是CYP2C19，CYP3A4。由於競爭同一酶系代謝，合用致使其他藥物的吸收或清除發生改變，其中對氯吡格雷的活性抑制引起了消化和心血管學者的關注，大部分冠脈綜合征患者會接收抗血小板治療，氯吡格雷需要經過細胞色素P450酶氧化為具有藥理活性的硫醇衍生物，該活性代謝產物不可逆地與血小板二磷酸腺苷受體P2Y 12結合，最終抑制纖維蛋白原受體GPⅡb/Ⅲa活化，達到抑制血小板聚集的作用。在此過程中CYP2C 19同工酶的作用尤為重要。而PPIs恰好可抑制CYP2C 19活性，與氯吡格雷合用時可能會因共同競爭CYP450同工酶的相同結合位點而發生藥物相互作用，從而導致前者抗血小板活性降低，其程度取決於與CYP450同工酶相對親和力的大小，高親和力化合物將與酶結合併抑制低親和力化合物的生物轉化。由於細胞色素P450系統在藥物代謝中的重要作用，其活性受到抑制，將會引起多種藥物葯代動力學的改變，導致藥物效能變化，因代謝減少或毒性代謝物生成增多而增加藥物毒性，以及導致藥物的相互作用。例如已有的研究顯示CYP2C 19參與環已巴比妥、安定和S－美芬妥英等藥物的代謝，如果這些藥物與PPIs聯合使用，將可能導致藥物代謝減少，毒性增加。PPIs增加藥物在體內的血葯濃度。如：雙香豆素、華法林、苯妥英鈉、茶鹼等^[8,9]。

質子泵的不良反應相似，不良反應的發生率大概在5%。主要不良反應為胃腸道反應，多表現為腹瀉、消化不良、噁心、便秘、腹痛等癥狀，但癥狀較輕微，停葯後一般可自行緩解。其餘尚存在肝臟損害、口腔疾病、泌尿系統、內分泌和生殖系統不良反應、造血系統不良反應、神經系統不良反應、過敏反應、循環系統不良反應和呼吸系統不良反應，但發生率較低^[10]。

4．特殊人群的用藥：

PPIs用於老年人時原則上無需特別調整劑量；質子泵對於孕婦及兒童的安全性尚不明確，故孕婦及兒童一般不推薦使用PPIs,有藥物過敏史及肝功能障礙、高齡患者慎用。

長期使用可造成髖骨骨折、鐵和維生素B12的缺乏、胃嗜鉻細胞瘤增生和類癌形成、便秘等^[11,12,13]。長期使用PPIs可以使胃內pH長期處在6～7的水平，從而消除胃酸的非特異性殺菌能力。失去胃酸屏障將導致胃內細菌定植和腸道菌群過度生長。而且在低胃酸情況下，腸道中未被吸收的營養物質，尤其是蛋白質類將增加，這些物質進入腸道將促進某些細菌的生長、改變菌群結構。

綜上所述，PPIs抑酸作用持久、強大，而且在抑酸效果之外上存在其他有利作用，但在使用指征、用量，藥品相互作用上尚存在一些問題，臨床醫師應加強對藥品的了解，實時更新自己的知識儲備，並積極與患者溝通，提高用藥依從性，使藥品得到更合理的應用。臨床醫師應關注PPI與其他藥物的相互作用及長期使用可能帶來的問題，評價患者的風險及受益，選擇合適的劑量和療程，避免藥物濫用。