兒童消化道過敏

兒童消化道過敏

一、消化道過敏相關疾病臨床特點及診治

1.嬰兒腸絞痛 病因不清楚，牛奶蛋白過敏是其病因之一。約40%的嬰兒有腸絞痛發生，但只有不到5%的嬰兒腸絞痛是器質性病變引起。表現為不可控制的哭鬧和尖叫、陣發性煩躁不安、眉頭緊皺、雙腿伸直、弓背、腹膨脹、排氣多、排便困難等，一般於生後2～4周發病，2個月達高峰，到3～4個月痊癒。其特點是健康嬰兒每天哭鬧至少3h，每周哭鬧至少3d，發作超過3周，哭鬧突發、不可預測，通常在下午和晚上。排便次數減少的患兒腸蠕動減少、腸脹氣進而疼痛引起哭鬧；進食後哭鬧可能是由於嬰兒胃腸反流刺激提示需要排便的信號。另有觀察顯示，濕尿布不會驚醒嬰兒，而排尿、排便的過程才刺激熟睡嬰兒大腦皮質覺醒而引起哭鬧。

有關嬰兒腸絞痛的治療目前尚無有效方法。母乳餵養兒的母親應迴避可疑食物，人工餵養兒可用深度水解蛋白或氨基酸奶粉，低敏食物及益生菌對解除癥狀有幫助。對症治療可採用安撫奶嘴、腹部熱敷等方法。

2.口腔變態反應綜合征 又稱口腔過敏綜合征（OAS），是由IgE介導的口咽部急性過敏反應，通常被特定食物所激發，是由特異T細胞的交叉反應所導致，病情發展迅速。患兒在進食某種或幾種水果、蔬菜幾分鐘後出現口咽部如唇、舌、上顎和咽喉部發癢不適或腫脹，常具有遊走性，多在24h內消失，且不留痕迹，多發生於花粉症患者，這是花粉和水果或蔬菜間出現交叉反應的緣故。過敏嚴重者不僅表現局部口腔炎症，還可累及胃腸道、全身，確診OAS應做皮膚點刺試驗（SPT），其比血IgE檢測更敏感。處理首先應迴避攝入引起過敏的食物，也可將水果、蔬菜煮熟或削皮後再吃，使癥狀緩解和消失。

3.過敏性直腸結腸炎 是由食物過敏引起的以直腸結腸炎性改變為特徵的疾病，是新生兒及小嬰兒期最多見的腹瀉病，血便是其特點。大多起病在1～3個月內，60%發生於母乳餵養兒，其中母乳中的β-乳球蛋白是主要導致過敏的物質。輕者可有輕度腹瀉、便血、腹脹、腹痛、嘔吐，多不影響飲食，無貧血及生長發育遲緩。極少數嚴重者可發生營養不良、低蛋白血症，明顯影響小兒生長發育。結腸鏡表現灶性紅斑，黏膜變脆，多發性小結節，血管減少，多發潛在糜爛、潰瘍。組織學黏膜可見較多嗜酸性粒細胞（EOS）浸潤。食物激發試驗（OFC）為診斷「金標準」，但因為患兒出血明顯、危險度很高，故應為禁忌，不建議行此項檢查。結腸鏡組織學活檢腸黏膜EOS計數≥6個/HPF可確診。如患兒有明顯家族史，可在患兒出生前行宮內食物過敏原篩查，從而避免疾病發生。診斷需結合病史，注意排除壞死性小腸結腸炎、胃腸炎、敗血症、腸套疊等疾病引起的相似癥狀。治療需規避可疑食物。若臨床癥狀減輕或消失則可診斷，如患兒再次接觸可疑食物重新引發癥狀更有助於確診。口服免疫治療（OIT）是有效的干預措施，但存在一定危險，需嚴密設計、跟蹤觀察、謹慎治療，做到個體化治療。

4.食物蛋白誘導的小腸結腸炎綜合征（FPIES） FPIES是非IgE介導的食物過敏導致的胃腸道反應，是嬰兒慢性腹瀉病的主要病因。通常為生後6個月內於進食半小時到4h後發生，牛奶和大豆是最常見的過敏原，在4～6個月添加輔食階段，雞蛋和魚是過敏最多的食物，且患兒對固體食物耐受要晚於對液體食物耐受。分急性型FPIES和慢性型FPIES兩種亞型：急性型FPIES通常發生於4～6個月的小嬰兒；慢性型FPIES則常發生於新生兒，出生後幾天，臨床癥狀較輕，不如急性型癥狀表現明顯。常伴突發反覆性嘔吐，大便呈稀水便，可伴嗜睡、蒼白和高鐵血紅蛋白血症，嚴重者可發生腹水、電解質紊亂、低血壓、休克，反覆發作可引起生長發育遲緩和低蛋白血症，不伴有IgE介導的相關癥狀如蕁麻疹、皮炎及哮喘等疾病。FPIES尚無導致死亡的相關報道，FPIES患兒大多在3～5歲完全緩解，少數可延到成人期。

Miceli等對FPIES診斷標準的描述更接近於臨床：（1）2歲以內的患兒首次接觸過敏性食物2～4h，通常不超過6h出現的反覆嘔吐、腹瀉、嗜睡等癥狀；（2）無IgE介導的免疫反應相關臨床癥狀；（3）避免攝入過敏性食物後癥狀緩解；（4）再次接觸過敏原2～4h再發典型癥狀。延遲診斷或誤診均可導致錯誤甚至有害的治療。治療首先應迴避過敏食物，最好迴避至3歲，延遲添加輔食，可進行口服免疫耐受治療，補充維生素D和鈣劑可緩解臨床癥狀，5-羥色胺（5-HT）3受體拮抗劑可緩解臨床癥狀。

5.麩質過敏性腸病 又稱乳糜瀉，是一種對麩質中麥膠蛋白或大麥蛋白髮生的異常免疫反應。有學者認為系患兒腸黏膜缺乏某種酶，消化道不能降解消化麥膠蛋白或大麥蛋白引起。另有觀點認為可能是與目前小麥品種有關，其麩質含量高，麩質的基本結構中不富含谷氨醯胺和脯氨酸，且化學製劑的普遍應用造成麵粉中高分子物質無法分解，均導致人類攝取麩質易患胃腸道和免疫系統疾病。

40%抗麥膠蛋白抗體表達陽性。臨床多於生後9～18個月發病，表現為腸內癥狀和腸外癥狀，腸內癥狀主要有厭食、慢性腹瀉，大便外觀色淺、散爛，似麥片粥，氣味難聞，常伴嘔吐、腹痛、腹脹等，可繼發感染造成惡性循環，加重病情，導致生長發育遲緩，低蛋白水腫；腸外癥狀有頭痛、嗜睡、注意力不集中、共濟失調和反覆口腔潰瘍等。

本病常伴其他疾病如糖尿病、橋本甲狀腺炎和21-三體綜合征。病理可見小腸黏膜細胞變扁平，絨毛萎縮，上皮內淋巴細胞明顯增多等表現。診斷可做免疫學檢測，進行抗麥膠蛋白抗體和抗肌內膜蛋白抗體測定，陽性率可超過99%，若陰性可排除本病，腸鏡可輔助診斷。治療需選用無麩質飲食，其他包括營養對症治療，酵母乳酸菌和真菌蛋白酶能通過蛋白水解酶的作用明顯降低麩質濃度，使之完全降解緩解臨床癥狀。

6.嗜酸細胞性食管炎（EoE） EoE是一種慢性免疫炎症介導的以EOS單獨浸潤食管壁為特徵的疾病。該病與胃食管反流病（GERD）有相似癥狀，食物過敏是EoE主要病因，其他還有環境因素如空氣、季節變化、花粉等因素，且相互之間常有交叉反應。從發生食物過敏到確診EoE平均需要2.4年，癥狀呈逐漸進展。50%～80%的患兒同時患另一種過敏性疾病，如濕疹、哮喘、過敏性鼻炎等，食物特異性IgE陽性、SPT陽性，EoE多有家族史，其父母、同胞可有EoE發病或其他過敏性疾病。臨床多見於年長兒，男孩多於女孩，臨床表現有典型年齡特點，嬰幼兒患病主要表現為拒食、哭鬧、嘔吐、生長發育遲緩等；嬰幼兒患病危險因素主要包括：過早應用抗生素、剖宮產、早產、缺乏母乳餵養等。年長兒表現為非特異性腹痛、反流、燒心，嚴重者有吞咽困難、胸痛、嘔吐、體重不增等。常見併發症有食管狹窄，繼發性GERD、感染和食管穿孔。輔助檢查主要為消化道內鏡和組織學檢查，內鏡表現見食管呈皺紋紙樣，食管黏膜水腫質脆、線樣縫隙、白色點狀滲出或斑塊，環狀結構形成，食管狹窄，偶見食管穿孔。超聲內鏡發現，食管縱行肌功能異常，環行肌收縮正常。內鏡檢查常呈非特異性，組織學檢查示，食管壁可見大量EOS浸潤。診斷標準：目前依據美國胃腸病學會2007年診治指南中提出的標準。具體為：具有食管炎癥狀，排除EOS增多的其他因素，胃腸道其他部位正常，EOS浸潤（在1塊或多塊食管組織中達15個/HPF），24hpH監測正常或對大劑量酸泵抑製劑（PPI）治療無效。FK506結合蛋白51（FKBP51）基因型是激素治療敏感標誌物，為患兒個體化治療提供分子學基礎。

治療：（1）飲食療法，解除或緩解癥狀、維持組織學持續緩解、預防併發症和醫源性副反應。通常採用迴避容易過敏的可疑食物，食物過敏試驗可作為參考，再次添加可能過敏食物時應逐漸添加，每種食物添加至少間隔1周，從低敏性到高敏性。一旦出現過敏反應，立即停止該食物，間隔4～6周後添加下一種食物。飲食療法應注意糾正營養缺乏、生長發育滯後、佝僂病、維生素缺乏等問題。（2）激素治療：分局部激素治療和全身激素治療。①局部激素治療因其生物利用度低、全身吸收少、快速被肝臟代謝，全身副反應少而作為一線藥物治療。目前常用吞咽吸入型激素，丙酸氟替卡鬆氣霧劑作為經典藥物廣泛應用於臨床，推薦劑量為220μg，3～4次/d，最大量不超過880μg。吸入用布地奈德混懸液1～2mg/d，如療效欠佳可酌情加大藥物劑量，以不超過成人劑量為宜。建議使用維持劑量以減少複發，總療程不少於3～6個月。②全身激素治療：口服或靜脈激素治療建議在患兒病情嚴重、經局部激素治療癥狀不能迅速緩解情況下應用，常用醋酸潑尼松1mg/（kg·d），最大量不超過60mg，靜脈用甲潑尼龍琥珀酸鈉1～2mg/（kg·d）。（3）生物製劑：①SCH55700系抗IL-5單克隆抗體，文獻報道，該葯抑制外周血EOS計數，而對組織中EOS計數和臨床癥狀改善無明顯效果。美泊利單抗系抗IL-5受體的單克隆抗體，治療EoE有較好療效。②甲磺司特是一種新型選擇性Th2細胞因子抑製劑，抑制Th2細胞因子表達，個例報告有效，有待進一步證實。（4）對症治療：部分患兒對PPI治療有反應，因PPI可通過信號轉導下調EoE相關細胞因子IL-4、IL-13和eotaxin-3水平，抑制患兒胃酸反流癥狀。（5）食管擴張術：對於有食管狹窄患兒，在內科規則保守治療效果欠佳者，需採用手術治療。

7.嗜酸細胞性胃腸炎（EG） EG是一種與免疫相關的以EOS瀰漫性或局限性浸潤胃腸道為特徵的慢性炎症性疾病，發病第1年內很少緩解。EG與EoE有著共同的發病機制和病理特徵，但臨床上EG與EoE共存病例並不多見。發病以年長兒多見，新生兒、小嬰兒發病率極低。胃和小腸是最易受累部位。臨床表現多有腹痛、飽腹感、腹瀉、腹脹、噁心、嘔吐、消化道出血及體質量減輕等，可有胃潰瘍的發生，但是這種潰瘍對PPI治療效果欠佳，而對局部或全身激素治療有效。5%～10%的患兒可發生某些部位狹窄，如不及時診斷治療可發生腸梗阻和穿孔，腸梗阻包括由於狹窄造成的機械性梗阻和由於炎症、水腫以及胃腸動力降低造成的功能性腸梗阻兩種因素引起。

此外，還可伴發一些全身癥狀如低熱、營養不良性貧血、肝損害及心肌酶升高等表現。胰腺炎也是較常見的併發症，膽管炎較少見。25%的EG患兒可發生假性息肉。EG是獨立存在的疾病，並不是嗜酸粒細胞增多症的胃腸道表現，二者發病機制不同，尚未見EG患兒若干年後發展為嗜酸粒細胞增多症的報道。

EG根據EOS在胃腸壁浸潤部位分3個亞型：黏膜型、肌層型和漿膜型。這3個亞型是3種不同疾病還是同一種疾病的3種不同表現，目前尚不清楚。黏膜型臨床常表現腹痛、腹瀉等炎性癥狀；肌層病變型常表現狹窄或梗阻；而漿膜型常出現胸腔或腹腔積液，檢驗積液可見大量EOS。66%的EG患兒外周血EOS增加而骨髓中可見大量成熟的EOS。

內鏡檢查只適用於黏膜型的診斷。可見病變部位黏膜充血、水腫、糜爛、出血、潰瘍或結節形成等。黏膜組織活檢需採取多點活檢（6點以上）才能提高確診率。Ammoury等發現，12%的兒童EoE在胃部有EOS浸潤，計數＞10個/HPF，活檢黏膜組織有EOS浸潤，50%的EG患兒食管黏膜EOS計數增多，臨床可有咽下困難癥狀，這種情況局部激素治療有效。消化道造影、腹腔B超或CT可輔助診斷，目前膠囊內鏡逐漸用於EG診斷。

診斷標準：臨床應用較多的是Talley標準，（1）有典型胃腸道癥狀；（2）消化道活組織檢查多個部位（6點以上）EOS浸潤或特徵性影像學異常伴外周血EOS增多；（3）無寄生蟲感染及消化道外其他組織EOS浸潤。

治療：多數學者認為EG預後良好，但有學者認為很難完全緩解，且複發也是其特點，因此需要較規範、嚴謹、持續的治療。（1）飲食療法：同EoE，一般3～6周內癥狀好轉。（2）藥物治療。①腎上腺皮質激素仍是首選，EG激素治療不推薦局部用藥，常用醋酸潑尼松0.5～1mg/（kg·d）口服，一般服藥2～14d後癥狀明顯緩解，服用2～4周後見效逐漸減量，如病情嚴重出現腸梗阻等併發症時，可靜脈用甲潑尼龍琥珀酸鈉1～2mg/（kg·d）。待病情完全緩解後，建議給5～10mg的小劑量維持量，總療程以2～3個月為宜，將複發降到最低限度。②氯雷他定、酮替芬：可抑制肥大細胞產生，長時間應用可減少複發。③孟魯斯特鈉：理論上白三烯受體拮抗劑孟魯斯特鈉可用於治療EG，但有文獻報道無效。④免疫抑製劑應用：如患兒對腎上腺皮質激素療效不佳時，可加用免疫抑製劑，免疫抑製劑應格外慎用，需嚴格掌握適應證。⑤美泊利單抗、色甘酸鈉：治療EG療效有待進一步證實，目前正在進行大規模的臨床試驗。⑥注射用澳馬珠單抗系抗IgE單克隆抗體，可有效抑制免疫反應，但尚存在爭議。⑦手術治療：對於存在幽門梗阻或腸梗阻患兒如經內科治療無效，應及時採取手術治療，術後應繼續內科鞏固治療。

8.過敏性紫癜腹部癥狀者伴或不伴皮膚紫癜稱腹型紫癜，佔50%～75%，小腸受累最常見。臨床表現為劇烈的反覆發作性腹痛、嘔吐、消化道出血，可為黑便、果醬樣大便或鮮血便，嚴重者可發生腸套疊、腸穿孔、梗阻甚至失血性休克。腹部體征：可有壓痛，無明顯反跳痛，肌緊張，但疼痛部位不固定。表現癥狀與體征分離現象（癥狀重、體征輕）是腹型紫癜的典型臨床特點。消化道癥狀出現在皮膚紫癜後，診斷並不困難。但有些患兒會出現在紫癜之前（腹痛早於紫癜1～4d出現）且部分患兒在整個病程中均沒有紫癜出現，需要臨床醫生有所認識，早期確診依據內鏡表現。過敏性紫癜常被誤診為闌尾炎或急腹症而行不必要的剖腹探查術。B超表現為腸管壁水腫，血流增多，淋巴結腫大，腹腔或盆腔積液，重者腸套疊、腸梗阻。內鏡示：小腸最常受累，食管和直腸少見，可見胃、十二指腸的黏膜充血、水腫、斑點樣出血，嚴重者可見多發不規則黏膜糜爛、潰瘍及出血，病變之間黏膜正常。有學者提出，在十二指腸降部不規則潰瘍可作為紫癜內鏡下特徵性改變。病理呈非特徵性血管炎表現，管壁有壞死或血栓形成，間質水腫，中性粒細胞和EOS浸潤。胃鏡檢查需緊密結合臨床，以減少誤診。

治療：我國2013年制定的《兒童過敏性紫癜循證診治建議》中關於腹型紫癜推薦早期應用糖皮質激素，可明顯緩解腹痛癥狀，減少腸套疊、腸出血風險。推薦使用氫化可的松琥珀酸鈉5～10mg/（kg·次），必要時4～8h重複使用；也可用甲潑尼龍琥珀酸鈉5～10mg/（kg·d），病情嚴重者可採用衝擊治療劑量15～30mg/（kg·d），最大劑量不超過1000mg/d，連用3d，待嚴重癥狀控制後，改為口服並逐漸減量，總療程2～4周。其他方法可用H2受體拮抗劑、雙嘧達莫、靜點丙種球蛋白等輔助治療。

二、兒童消化道過敏的預防

預防過敏性疾病包括3個階段：一級預防，阻斷人體致敏反應；二級預防，抑制致病後疾病發生；三級預防，避免過敏癥狀出現。縱觀整個過敏歷程，臨床需要重點做好一級預防。可採取如下措施：（1）母乳餵養兒的母親迴避各種可疑食物蛋白。（2）人工餵養兒需換適用水解配方奶粉（PHF）或完全水解蛋白配方奶粉（eHF）。（3）延遲輔食添加。輔食添加應延遲生後6個月以後，不宜過早添加固體食物，牛奶製品應在1歲以後，雞蛋添加時間為2歲，添加輔食應從1種食物開始逐漸增加品種。（4）添加益生菌。應該從嬰兒期即開始最好在過敏癥狀出現前添加益生菌，以起到預防過敏的作用。口服益生菌一般在腸道中滯留短暫，需長期給予。

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