新生兒乙肝疫苗接種可降低肝癌的發病

一項最新研究結果顯示，新生兒乙肝疫苗接種可降低青壯年肝癌及乙肝病毒（HBV）感染相關肝臟疾病的發病風險。這項研究由中國醫學科學院腫瘤醫院分子腫瘤學國家重點實驗室的曲春楓，啟東肝癌防治研究所的陳陶陽以及耶魯大學醫學院公共衛生學院的張亞瑋等人共同開展，結果發表在近期的《公共科學圖書館·醫學》（PLOS Medicine）上。果殼網科學人對主要研究者曲春楓教授進行了採訪。

根據GLOBOCAN（世界衛生組織/國際癌症研究署利用各國腫瘤登記數據和人口統計學數據開發出的全球各國腫瘤負擔資料庫）2012所發布的最新數據，2012年度，全球肝癌新發病例約為78萬例，中國肝癌的新發病例約為40萬例，佔全球總發病人數的50%以上；中國2012年肝癌的總死亡人數約為37萬例，死亡率為21.4/10萬（世界人口標準化死亡率）。

圖為2012年全球肝癌發病情況，圖中顏色越深表示發病率越高。由此可見，中國屬於肝癌高發病國家。圖片來源：globocan.iarc.fr

「在台灣地區開展的研究表明，乙肝病毒表面抗原（HBsAg）陽性者發生肝癌的風險是HBsAg陰性者的223倍。」曲春楓說，「我們對中國醫學科學院腫瘤醫院2003年1月1日至2013年12月31日期間，中國北方地區（HBV感染率低於南方地區）經過病理證實的肝細胞肝癌中病毒學感染的標誌分析發現，HBsAg陽性者佔76.3%，HBsAg陰性而其它HBV感染標誌陽性者佔17.8%。由此表明，慢性HBV感染是中國肝癌發生的主要病因。」

接種乙肝疫苗是預防乙肝病毒感染最有效的方法。疫苗接種後，可刺激免疫系統產生保護性抗體，這種抗體存在於人的體液之中，乙肝病毒一旦出現，抗體會立即作用，疫苗株的感染，並不會傷害肝臟，從而使人體具有了預防乙肝的免疫力，達到預防乙肝的目的。上世紀70年代末乙肝疫苗研製成功，1983年初，世界衛生組織在瑞士日內瓦召開了專家組會議，建議在HBV高流行區進行乙肝疫苗接種，在控制慢性乙肝發生的同時，有可能控制肝癌的發生。

目前中國的HBV疫苗免疫策略是在新生兒出生24小時內、1月齡和6月齡分別接種1劑次乙肝疫苗，以達到有效地免疫保護。

「在肝癌發生的病因學上，除HBV感染之外，丙型肝炎病毒(HCV)的感染、飲食中黃曲霉毒素的高暴露、罹患糖尿病、飲酒、吸煙等因素也與肝癌的發生也存在密切關係。要確立慢性HBV感染與肝癌發生，以及乙肝疫苗免疫預防接種對肝癌控制的因果關係，需要儘可能控制混雜因素，這就是我們開展此次研究的原因。」曲春楓說。

這項研究選取了江蘇啟東地區——乙肝相關的原發性肝癌（PLC）和其他肝臟疾病高發的農村地區——1985年到1990年之間出生的新生兒開展了隨機對照研究。研究共涉及41個鄉鎮，77658名在這段時間內出生的新生兒。他們被隨機分到研究組（接種新生兒乙肝疫苗）和對照組（未接種乙肝疫苗）。隨後研究者對他們罹患肝癌等肝臟疾病的情況進行了長達30年多年隨訪，最終觀察到的未失訪病例為73733人。

「1985-1990年，由於乙肝疫苗在中國農村地區尚無供應，中國醫學科學院腫瘤研究所的孫宗棠教授通過他在國際上肝癌研究方面的影響力，爭取到世界衛生組織的資助，獲得了大約16萬支免費乙肝疫苗和相關乙肝檢測試劑。同時，在衛生部和科技部的大力支持下，在啟東地區開展了這樣一個具有同齡對照的隨機臨床研究。這一研究設計最大限度地排除新生兒乙肝疫苗免疫這一干預因素之外的其他混雜因素對結局的影響。」 曲春楓介紹說，「為符合研究倫理，隨著中國乙肝疫苗供應的保證，在國家衛生防疫部門指導下，當地衛生防疫站對新生兒期未接受乙肝疫苗免疫的兒童，給予了乙肝疫苗的補種；已接受疫苗免疫的兒童則進行了一劑加強免疫。」

曲春楓對科學人說：「乙肝疫苗接種對於肝癌和其他肝病保護率的計算結果受到兩個因素的影響：一是總樣本量；二是肝癌和其他肝病的發病死亡例數。」

首先，在總樣本量方面，研究的隨訪依賴於啟東在上世紀70年代建立並隨後逐漸完善的全死因登記和腫瘤登記系統，完善的戶籍和醫保系統。目前，研究的隊列人群中，86.28%的研究對象的戶籍仍在啟東市，保證了隨訪的可執行性；觀察對象平均年齡為25-26歲，生活基本穩定，戶口遷出可能性減小，在出現觀察結局之前，總樣本量不會再有太大波動。

其次，關於肝癌和其他肝病的發病死亡例數，根據中國1992年和2006年兩次血清流行病學調查的結果，在20歲以上的人群中，HBsAg陽性率基本趨於穩定。在研究者最近一次的隨訪中，疫苗組和對照組人群的平均年齡為25-26歲，隨著年齡的增長，HBsAg攜帶者的數目不會再有明顯變化。但40歲以後，肝硬化和肝癌的例數將會逐漸增多，疫苗組和對照組之間肝癌和其他肝病發病死亡例數的差距會越來越明顯，疫苗保護率的計算結果會更可靠更穩定。

通過30多年對新發肝臟疾病病例的收集，研究人員發現，在不同年齡時期進行乙肝疫苗的免疫預防注射，對成年慢性HBV感染具有不同保護效果。新生兒期接種對成年人群HBsAg攜帶的保護率為75%-80%，對30歲前原發性肝癌保護率為84%，對HBV感染相關性肝病的保護率為70%，而在10-14歲進行疫苗補種對成年人群HBsAg攜帶的保護率僅為10%-30%，尚未發現其對原發性肝癌及其他HBV感染相關性肝病的保護效果。

研究顯示接種疫苗組原發性肝癌的發病率大大降低。圖片來源：論文原文

此外，根據他們的研究數據，研究者還提出，母親為HBsAg攜帶者的新生兒，在完成新生兒期疫苗免疫程序後，建議在進入青春期前（10-14歲）進行1劑加強免疫，可使成年期慢性HBsAg攜帶率的危險性降低34%，而對一般人群則無加強免疫的必要。

研究者認為，本研究的意義在於，通過人群的隨機臨床對照研究，確立了HBV感染與肝癌發生的因果關係以及乙肝疫苗免疫能夠降低肝癌發病率和終末期肝病死亡率的因果關係。而且，此研究強調了在新生兒期進行乙肝疫苗免疫的保護效果，這一效果遠遠高於10歲後的疫苗補種效果。同時，該研究也指出：對於母親HBV感染的新生兒，在完成新生兒期乙肝疫苗免疫後，在進入青春期前進行乙肝疫苗加強免疫的意義及重要性。

「鑒於上述加強免疫的結論是我們在世界上首先提出，但得出的這一結論是基於非隨機的研究結果，我們需要在更大的人群中，開展隨機的臨床對照研究，並製備可行的動物研究模型，驗證相關研究結果，以對現有的疫苗接種策略進行補充完善，進一步降低人群中的HBsAg陽性率。」 曲春楓告訴科學人，「阻斷慢性HBV感染是從根本上預防和控制了慢性肝病，包括肝硬化、慢性肝衰竭和肝癌的發生髮展。」（編輯：球藻怪）

參考文獻：

1. Qu C,Chen T,Fan C.Efficacy of Neonatal HBV Vaccination on Liver Cancer and Other Liver Diseases over 30-Year Follow-up of the Qidong Hepatitis B Intervention Study: A Cluster Randomized Controlled Trial.PLoS Med. 2014 Dec 30;11(12)

文章題圖：hepatitisnewstoday.com
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