生物探索

周向軍：腫瘤精準免疫治療新進展

周向軍 恆瑞源正（上海）生物技術有限公司及恆瑞源正（深圳）生物技術有限公司首席科學家、常務副總經理

以下是演講正文：

上午大家都聽了姜文奇主任講的腫瘤治療，其中很重要是免疫治療的進展，上午閻海教授也講了精準醫療進展尤其在腫瘤治療上的應用，那我在這個基礎上從產品和臨床的角度向各位報告一下腫瘤的精準免疫治療在臨床上的情況。

腫瘤治療領域的現實情況

傳統的靶向治療和近十年風靡的化療對腫瘤治療的五年生存率是一樣的，平均都是15%左右。但是自從2011年FDA批准了第一個腫瘤免疫治療的產品CTLA-4抗體上市之後，應用CTLA-4的患者接近5000個，接近十年研究的臨床結果發現腫瘤免疫治療CTLA-4單抗十年的生存率可以達到20%左右，而傳統的治療十年生存是在5%以下。

換而言之，在腫瘤治療領域裡面，免疫治療就是可以改變五年生存率、實現長達十年的生存率的這麼一個治療手段，而十年我們就認為是治癒了。

腫瘤靶向治療

去年AACR會議上說明白了，為什麼所有腫瘤靶向治療都會有耐葯，因為腫瘤細胞有高度的異質性，腫瘤細胞有高達一個億以上的遺傳變異，所以任何一個單一靶向的治療藥物子啊腫瘤組裡已經有耐葯、突變的細胞存在了，所以靶向治療一般三個月有複發，靶向治療最終都會耐葯。

傳統的治療包括化療，五年生存率10%到15%之間，就像剛才展示的以CTLA-4抗體、PD-1抗體，或者是CAR-T為代表的以T細胞作為單一手段的免疫治療，它們平均的生存率在20%左右。

當然靶向治療有一個優勢，相比化療它可以延長中位生存期，但是它不能改變五年生存率。

腫瘤精準免疫治療

所以第一，目前在治療臨床上，從精準治療角度上來講，我們能不能給靶向治療一個精確的指導，上午閻海教授也講了很多這方面的進展我就不展開了。

第二，對剛剛上市一兩年的免疫治療包括PD-1抗體，它面對不同的腫瘤也只有20%的響應率，第一個問題是我們能不能把這些響應病原通過其他手段找出來，也就是精準的免疫治療；第二個問題是對另外80%的病原我們有沒有一些治療手段可以聯合起來把響應率從20%提高到60%、70%、80%，破譯更多的腫瘤病原，事實上這個兩個結論都是正面的。

所以在2015年美國放射腫瘤學會年會（Astro）會議上美國學界已經有這樣一個預見：在十年內90%以上的實體瘤是可以治癒的。

國內外精準醫療產品差異

那腫瘤精準免疫治療從產品研發的角度看，測什麼樣的基因和產品？測序結果怎麼解讀？解讀後有什麼手段可以跟上？這是美國一個公司的報告，這個報告在首頁明確提出來避免哪些治療，臨床獲益有哪些藥品、臨床耐受有哪些藥品它直接給出了醫學解讀。

歐盟的一個公司，經過腫瘤樣本的測序以後，提出了一些醫學解讀，綠色是臨床獲益，紅色是臨床耐葯的。

國內企業，北京一家公司僅僅只給一個生物學解讀。不同公司測完之後會告訴你哪個基因突變，FDA評了什麼葯可以治療，這只是一個生物學解讀行為。

包括深圳公司，最大的基因檢測公司給出的結果，也是檢測了哪些基因，哪些基因有突變，僅僅把FDA批准的靶向藥品的說明書摘錄出來，不能提供醫學解讀。這是我們國內與國外產品的差異。

相應的，我們開發的產品是在國外產品基礎上做的，首頁會告訴你，哪些葯是潛在獲益的，我們比國外產品更多了一步：對免疫治療的響應給出明確的提示，比如說PD-1抗體是獲益的。

那我們怎麼做到這一點呢？現在腫瘤組織的二代測序很簡單，它的數據分析、生物信息學也已經相對解決，就是難在醫學解讀，我們通過醫學解讀可以給它的靶向用藥、免疫治療提供指導文件，我們甚至可以通過腫瘤組織測序知道它的腫瘤突變尤其是所謂的驅動突變來挖掘出新生抗原，用新生抗原多肽來刺激培養出T細胞，達到新生抗原免疫治療的干預手段，這是與國外產品相比，我們多了一個免疫治療的內容，我們也可以提供私人訂製的新生抗原的T細胞治療方案。更進一步的是，我們對病人通過追蹤檢測它的循環腫瘤細胞CTC、ctDNA作為療效指標。

腫瘤免疫治療核心

在腫瘤免疫治療裡面的核心是T細胞對腫瘤細胞的殺傷，這需要滿足三個條件：

1、腫瘤細胞要遞呈一個抗原對T細胞識別，最好的抗原是腫瘤特性抗原，也就是腫瘤細胞通過突變產生了抗原，這樣抗原就只在腫瘤細胞有，在正常細胞沒有。我們把它叫做新生抗原。

2、我們需要把T細胞的負調控信號通路給封閉住，具體可以通過PD-1抗體或者PD-L1抗體把PD-1和PD-L1的連接打開。如果T細胞在負調控信號的指導下，它的各種殺傷無法進行。

3、足夠數量的T細胞，那麼多個T細胞可以同時攻擊腫瘤細胞，才有一個殺傷的作用。如果體內的T細胞數量不能以倍數級別大於腫瘤細胞，也是不能在體內完成對腫瘤細胞的清除。T細胞數量是決定療效的的重要因素之一。

那怎麼做到呢？對於負調控信號我們可以通過藥物的手段來干預，比如說PD-1抗體，更進一步的話可以採用剛才魏教授所以闡述的基因編輯技術CRISPR/Cas9，把T細胞內源性的PD-1給剔除。

另外關於T細胞數量，我們可以在體外培養擴張補充腫瘤病人體內數量不足的腫瘤特異性細胞。更進一步，我們可以用多靶點的抗原負載獲得腫瘤特異性細胞而且是多靶點的，這個叫做多抗原的免疫細胞治療（MASCT）。它可以進行遞層腫瘤抗原的DC細胞的回輸，同時也可以在體外把DC、淋巴細胞刺激出腫瘤特異性細胞，再過繼性地回輸。

連用PD抗體和MASCT就是目前最有效的腫瘤細胞免疫治療，前提是要知道這個腫瘤病原的特異性抗原！

MASCT治療在國內應用超過三千個例次，它的療效也在美國免疫治療學會年會上多次進行報告，療效的文章目前在審稿之中，很快將會發表出來。

腫瘤精準醫療在臨床上的應用

我舉幾個臨床的案例來解釋一下腫瘤精準醫療在臨床上的應用。

有一個肺癌多發轉移的患者，臨床上醫生做了肺癌常見的EGFR的檢測，檢測出EGFR突變，建議他用阿法替尼。但是我們給他做精準測療之後，發現他除了EGFR發生突變以外，他的KRAS也突變了。那我們知道KRAS是EGFR下游的重要信號通路之一，如果KRAS也突變了，那對EGFR的任何醫治都會是耐葯的。KRAS突變是EGFR靶向葯耐葯的重要機制。

這時我們給到患者的醫學建議是不能應用EGFR靶點的靶向治療，因為會耐葯。這就解釋了生物學解讀和醫學解讀的差異點。生物學解讀是列出EGFR突變了可以用EGFR的靶向治療，KRAS突變了就用KRAS的靶向治療；但是醫學解讀就會根據病人的整個信號通路情況來綜合解讀，如果KRAS突變就不能用EGFR的靶向治療。這就解釋了KRAS是EGFR的下游靶點，它的突變用上游的抑制基因是沒有效果的。所以我們給出的建議是EGFR阿法替尼會耐葯，所以不能應用，這就是一個醫學解讀。

我們還可以給他檢查免疫學的指標，包括HLA的分型測序，評估患者對免疫治療的響應。

為避免使用耐葯藥物及跨適應症用藥提供依據！

另外一個案例是腎癌肺轉移的，在肺轉移之後也經過了化療和靶向治療，都是無效的，之後我們給他做了源正的精準檢測之後，預估他進行免疫治療可獲益，用MASCT和PD-1進行治療。經過我們5周期治療後，於8月份複查，肺內腫塊消失。

診斷報告中有潛在獲益藥物和潛在耐用藥物，之前病人應用過這些單抗，是沒有療效的。

其他更多案例就不展開了，肺癌腦轉也可以接受免疫治療，病人腦轉在腦部有一些水腫佔位造成右側偏癱，免疫治療之後水腫的佔位消失了，右手偏癱也消失了。

所以我們的精準免疫治療通過對基因測序，主要是對腫瘤樣本測序，我們檢測腫瘤相關突變來挖掘它的驅動突變，同時對它HLA進行分型突變檢測，這是我們的精準檢測。之後我們還要應用生物信息學數據來評估它對T細胞里MHC限性免疫治療有效性，預測它有沒有T細胞識別表位，這是腫瘤治療的前提。有的話我們可以根據它的表位合成相應抗原多肽來做T細胞負載。這樣我們可以應用PD抗體、MASCT治療，在治療後我們可以用影像指標做療效判斷，也可以進一步利用CTC檢測，甚至更高靈敏度的ctDNA檢測進行監測，進一步我們也可以對患者的外周血進行T細胞的功能檢測，知道患者體內究竟是不是存在針對突變靶點的T細胞。

再舉一個案例，我們對一個病人進行測序，測序後他的潛在獲益藥物包括了免疫治療，測序之後發現有突變，突變之後腫瘤細胞遞呈是增強的，TCR識別也增加了，我們就根據這種突變合成了他的抗原肽，用這個抗原肽通過DC負載成熟特異性激活他的T細胞進行回輸治療。

可以看到在之前，他連續的CTC檢測都為0，接受源正細胞定期CTC檢測之後，2015年10月CTC檢測結果高達194個/10ml，在日本複查得到相似結果，在一次MASCT治療之後降為6個/10ml，兩次之後降為0，他目前已經在做第四次的治療，如果半年他半年都能保持CTC為0，我們再給他做ctDNA檢測。

因為CTC檢測陽性之後，做傳統的PET-CT，不一定能找到病灶，CTC檢測是比增強的PET-CT更靈敏，時間上早半年到一年。目前的理論認為，ctDNA檢測又能比CTC檢測更靈敏，時間上也能早半年到一年。所以我們對患者做進一步CTC、ctDNA檢測，我們對患者外周血做ELISPOT檢測，檢測裡面究竟對哪些抗原靶點是有響應的，我們發現患者外周血中存在對新生抗原neoantigen1+2,Kras-3（mutatedKras)較強響應的T淋巴細胞。腫瘤相關抗原MUC1以及端粒酶，p53, survivin, NY‐ESO‐1, MET也都具有一定的響應。提示治療後產生的新生抗原和腫瘤相關抗原特異性T細胞有效清除CTC。

腫瘤檢測和治療

目前我們對腫瘤檢測和治療是這麼認識的，目前在臨床上還是以影像學和病理學作為腫瘤診斷治療的標準和基礎，現在已經可以在這個基礎上對病理量做二代測序，提供精準醫療的醫學解讀來指導患者的靶向用藥和免疫治療。

如果以後，在治療當中影像學完全消失了，我們可以通過對CTC檢測判斷患者需不需要再繼續進行免疫治療。再進一步如果病人連CTC都沒有了，我們可以對他進行TTK天然免疫細胞治療。以後也許我們可以把ctDNA引入到每年體檢的體系裡面，腫瘤形成臨床癥狀、影像學需要十年的發展時間，但是ctDNA檢測可能在它前三年就可以發現了。這樣我們可以通過TTK（天然免疫細胞）、或者通過多靶點細胞MASCT，對這個微下腫瘤細胞進行清除。對西醫來講，他們認為十年內90%的實體瘤可以被治癒，就是對早期檢測手段和免疫治療手段的綜合應用。

部分免疫治療臨床實踐案例，我們已在4月10日的《中國醫藥生物技術上雜誌》上發表。

謝謝大家！

正文為周向軍於論壇上演講的內容，正文圖片來源周向軍演講PPT，其版權歸原作者所有。

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