抗厭氧菌藥物臨床應用注意事項

一、厭氧菌的概念厭氧菌是指一類只能在低氧分壓的條件下生長, 而不能在空氣和（或）10%二氧化碳濃度下的固體培養基表面生長的細菌。按其對氧的耐受程度的不同，可分為專性厭氧菌、微需氧厭氧菌和兼性厭氧菌。二、厭氧菌感染的特點厭氧菌廣泛存在於口腔、鼻、咽、腸道、前尿道和陰道等腔道黏膜上，為人體正常菌群組成成分。厭氧菌是在無氧環境中才能生存和繁殖的細菌，在機體抵抗力下降的情況下，可引起嚴重感染。厭氧菌感染可分為外源性感染（有芽胞厭氧菌感染為主）和內源性感染（無芽胞厭氧菌感染為主）。除破傷風和氣性壞疽等為外源性感染外，其他厭氧菌感染為內源性，內源性與機體抵抗力降低相關。皮膚、粘膜屏障功能減退及菌群移位是造成多數厭氧菌感染的重要機理，厭氧菌可引起任何部位和臟器的感染。厭氧菌感染的患者,臨床上常出現發熱、白細胞總數升高及嗜中性粒細胞升高,具有細菌感染的特徵,但常規細菌培養時常呈陰性,常用的廣譜抗菌藥物治療無效,這是某些感染性疾病遷延不愈和反覆發作的重要原因之一三、臨床常見與厭氧菌相關的感染臨床上可能發生厭氧菌感染或有厭氧菌參與的混合感染的情況主要有：1、腹部感染：腹膜炎、腹內膿腫、肝膿腫等；2、盆腔及泌尿生殖道感染：子宮內膜炎、子宮肌炎、輸卵管或卵巢膿腫、盆腔軟組織感染、嗜血桿菌陰道炎等；3、口腔感染：牙周炎、尖周炎、冠周炎、急性潰瘍性齦炎等；4、外科感染：傷口感染、表皮膿腫、褥瘡潰瘍感染、蜂窩組織炎、氣性壞疽等；5、腦部感染：腦膜炎、腦膿腫；6、上呼吸道感染；7、敗血症、菌血症等嚴重厭氧菌感染等。四、厭氧菌的耐葯機制厭氧菌耐葯主要是通過分子和細胞2個水平上的調控所實現的，主要是指：抗性基因的表達及轉移。包括：1、抗菌藥物降解酶的產生；2、抗菌藥物作用靶點的修飾；3、增加主動外排等。臨床標本中分離率最高的厭氧菌為脆弱擬桿菌，其主要通過產β-內醯胺酶或其他酶導致對青黴素和氨苄西林耐葯。而革蘭陽性厭氧菌如產氣莢膜梭菌等，則是通過接合方式,傳遞攜帶耐葯基因的質粒，使敏感菌株獲得耐藥性。五、臨床常見的厭氧菌種類及特性[1]臨床常見引起感染的厭氧菌為脆弱擬桿菌、消化鏈球菌、梭菌屬（艱難梭菌等）、產黑色素類桿菌，這四類病原菌約佔臨床感染的2/3。其中以梭狀芽胞桿菌致病力最強，致死率最高；而革蘭陽性非產芽胞桿菌如優桿菌屬、乳桿菌屬為腸道的重要生理菌群，致病性弱，對人體危害最小。表1厭氧菌分類革蘭陽性菌革蘭陰性菌革蘭陽性球菌擬桿菌屬消化球菌屬脆弱擬桿菌消化鏈球菌屬多形擬桿菌微小消化鏈球菌口腔擬桿菌巨大消化鏈球菌卵形擬桿菌厭氧消化鏈球菌單形你桿菌普氏消化鏈球菌解脲擬桿菌革蘭陽性無芽胞桿菌普雷沃菌屬瘡皰丙酸桿菌產黑素普雷沃菌遲緩真優桿菌中間普雷沃菌衣氏放線菌棲牙普雷沃菌革蘭陽性芽孢桿菌雙路普雷沃菌艱難梭菌口腔普雷沃菌產氣莢膜梭菌卟啉單胞菌破傷風梭菌不解糖卟啉單胞菌肉毒梭菌牙齦卟啉單胞菌梭菌屬梭桿菌溶組織梭菌具核酸桿菌敗毒梭菌戴李斯特菌丁酸梭菌浸肺戴李斯特菌六、常用抗厭氧菌感染藥物常用的抗厭氧菌感染藥物有甲硝唑、奧硝唑、克林黴素、哌拉西林他唑巴坦/舒巴坦、頭孢米諾、拉氧頭孢、莫西沙星、亞胺培南、美羅培南。其中，只對G-厭氧桿菌有效的有克林黴素、甲硝唑。只對G-需氧桿菌有效的有抗假單胞氨基糖苷。對以上二者都有效的有頭孢米諾、拉氧頭孢、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南、莫西沙星[2]。其中，除克林黴素外，上述其它藥物抗菌譜基本覆蓋甲硝唑、奧硝唑抗菌譜，應用上述藥物時，無須再聯用甲硝唑/奧硝唑，具體各種抗厭氧菌的抗菌譜、品種分類及特點見表2、3、4。表2 常見厭氧菌對部分抗菌藥物的敏感性[3]甲硝唑氯黴素碳青黴烯派拉西林舒巴坦克林黴素頭孢西丁替加環素莫西沙星氨基糖苷類脆弱擬桿菌++++±+++0產黑素普雷沃菌++++++++0艱難梭菌+±+0000梭菌屬（非艱難梭菌）+++++++0消化鏈球菌++++++++0註：+ 臨床有效或敏感率>60% ±敏感率30%-60% 0臨床無效或敏感率空白尚無資料表3抗厭氧菌治療推薦方案[1]脆弱擬桿菌及其它β-內醯胺酶陽性的厭氧菌aβ-內醯胺酶陰性的G-厭氧菌梭菌屬（除產氣夾膜桿菌外）產氣莢膜桿菌，G+球菌，G+桿菌，無芽孢厭氧菌艱難梭菌所致偽膜性腸炎首選哌拉西林/他唑巴坦頭孢米諾拉氧頭孢亞胺培南美羅培南甲硝唑克林黴素甲硝唑哌拉西林/他唑巴坦頭孢米諾拉氧頭孢克林黴素亞胺培南美羅培南甲硝唑克林黴素甲硝唑甲硝唑次選莫西沙星頭孢米諾拉氧頭孢哌拉西林/他唑巴坦亞胺培南美羅培南莫西沙星莫西沙星頭孢米諾拉氧頭孢哌拉西林/他唑巴坦亞胺培南美羅培南莫西沙星萬古黴素（口服）a：包括其它擬桿菌屬，普氏菌屬，卟啉單胞菌屬，梭菌屬，韋永氏球菌屬，嗜膽菌屬。表4 常用抗厭氧菌藥物及特點抗菌藥物分類藥品特點青黴素類哌拉西林/他唑巴坦；哌拉西林/舒巴坦消化球菌、產氣莢膜梭菌、放線菌、破傷風梭菌等皆對青黴素敏感，對於粗大桿菌引起的氣性壞疽，青黴素是首選治療藥物。加酶的復方製劑對產β- 內醯胺酶的耐葯菌抗菌作用顯著增強，可用於脆弱擬桿菌等感染的治療。頭黴素類頭孢西丁頭孢米諾對梭菌屬、放線菌屬、脆弱擬桿菌、產黑色素擬桿菌、其他擬桿菌屬、梭桿菌屬具抗菌作用。適用於腹腔、盆腔、肺膿腫、糖尿病足等需氧菌與厭氧菌混合感染。氧頭孢類拉氧頭孢對類桿菌屬有良好抗菌作用，適用於腹腔、盆腔、肺膿腫、糖尿病足等需氧菌與厭氧菌混合感染。氟喹諾酮類莫西沙星莫西沙星為第四代喹諾酮類抗菌藥物，對脆弱擬桿菌具有較高的抗菌作用，在合併感染時可不加用抗厭氧菌的藥物。碳青黴烯類美羅培南亞胺培南對大多數革蘭陽性、陰性需氧菌及厭氧菌均具有抗菌作用。對擬桿菌屬、梭菌屬及梭狀桿菌屬等均有良好抑制作用，脆弱擬桿菌對其中度敏感。特別適用於多種病原體所致和需氧/厭氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未確定前的經驗性治療。糖肽類萬古黴素對各種厭氧革蘭陽性球菌均具有強大抗菌作用包括艱難梭菌等梭菌屬、放線菌屬、炭疽芽孢桿菌等芽孢桿菌屬、乳酸桿菌屬、痤瘡丙酸桿菌及單核細胞增多李斯特菌。四環素類米諾環素對多數厭氧菌和絕大多數脆弱類桿菌無抗菌活性，對放線菌屬和痤瘡丙酸桿菌則有較強的抗菌活性。醯胺醇類氯黴素對脆弱擬桿菌在內的各種厭氧菌和多種需氧菌良好作用。廣泛分布於各組織和體液中，易透過腦脊液，適用於嚴重CNS厭氧菌感染。林可黴素類克林黴素克林黴素對大多數厭氧菌包括消化球菌、消化鏈球菌、擬桿菌、梭桿菌、真桿菌、丙酸桿菌以及大多數放線菌屬均有良好抗菌活性，某些梭桿菌特別是產氣莢膜桿菌對克林黴素耐葯。克林黴素最重要的特點是在骨、骨髓中濃度高；難以透過血腦屏障；長期應用易引起腹瀉和艱難梭菌所致的假膜性腸炎。硝基咪唑類甲硝唑替硝唑奧硝唑甲硝唑抗菌譜包括脆弱類桿菌和其他類桿菌屬、梭形桿菌、產氣芽胞桿菌、真桿菌、消化球菌屬和消化鏈球菌屬等。值得注意的是甲硝唑為濃度依賴性抗菌藥物，但因其蛋白結合率低，PAE相對較短，不良反應的發生率較高，不可一次劑量過大，故仍需Q12h或者Q8h給葯，這與其他濃度依賴性藥物不同。替硝唑對脆弱擬桿菌及梭桿菌屬作用強於甲硝唑，但對梭狀芽孢桿菌屬作用弱；替硝唑對血腦屏障的穿透性較甲硝唑還要高，這與替硝唑的脂溶性較高有關。奧硝唑的致畸作用低於甲硝唑與替硝唑，另外，同其它硝基咪唑類藥物相比，奧硝唑對乙醛脫氫酶無抑制作用，不會出現雙硫侖樣反應。七、有關厭氧菌手術預防用藥手術名稱切口類別可能的污染菌抗菌藥物選擇腦外科手術（經鼻竇、鼻腔、口咽部手術）Ⅱ金葡菌，鏈球菌屬，口咽部厭氧菌（如消化鏈球菌）第一、二代頭孢菌素±甲硝唑，或克林黴素+慶大黴素頭頸部手術（經口咽部黏膜）Ⅱ金葡菌，鏈球菌屬，口咽部厭氧菌（如消化鏈球菌）第一、二代頭孢菌素±甲硝唑，或克林黴素+慶大黴素肝、膽系統及胰腺手術Ⅱ、ⅢG-，厭氧菌（如脆弱擬桿菌）第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松±甲硝唑，或頭黴素類胃、十二指腸、小腸手術Ⅱ、ⅢG-，鏈球菌，口咽部厭氧菌（如消化鏈球菌）第一、二代頭孢菌素，或頭黴素類結腸、直腸、闌尾手術Ⅱ、ⅢG-，厭氧菌（如脆弱擬桿菌）第一、二代頭孢菌素±甲硝唑，或頭黴素類，或頭孢曲松±甲硝唑泌尿外科手術：涉及腸道的手術ⅡG-，厭氧菌第一、二代頭孢菌素，或氨基糖苷類+甲硝唑經陰道或經腹腔子宮切除術ⅡG-，腸球菌屬，B 組鏈球菌，厭氧菌第一、二代頭孢菌素（經陰道手術加用甲硝唑），或頭黴素類腹腔鏡子宮肌瘤剔除術（使用舉宮器）ⅡG-，腸球菌屬，B 組鏈球菌，厭氧菌第一、二代頭孢菌素±甲硝唑，或頭黴素類羊膜早破或剖宮產術ⅡG-，腸球菌屬，B 組鏈球菌，厭氧菌第一、二代頭孢菌素±甲硝唑人工流產-刮宮術引產術ⅡG-，腸球菌屬，鏈球菌，厭氧菌（如脆弱擬桿菌）第一、二代頭孢菌素±甲硝唑，或多西環素會陰撕裂修補術Ⅱ、ⅢG-，腸球菌屬，鏈球菌屬，厭氧菌（如脆弱擬桿菌）第一、二代頭孢菌素±甲硝唑截肢術Ⅰ、Ⅱ金葡菌，凝固酶陰性葡萄球菌，鏈球菌屬，革蘭陰性菌，厭氧菌第一、二代頭孢菌素±甲硝唑開放骨折內固定術Ⅱ金葡菌，凝固酶陰性葡萄球菌，鏈球菌屬，革蘭陰性菌，厭氧菌第一、二代頭孢菌素±甲硝唑抗菌藥物臨床應用指導原則(2015版)八、治療原則1、破壞厭氧環境：如局部病灶清除、清除壞死組織、解除梗阻。2、選擇合適的抗菌藥物：根據細菌培養及葯敏檢測結果針對性治療；病原菌不明時，經驗治療；選用作用強、毒性低、具相應葯動學特點的藥物；如為混合感染，需聯合用藥。3、對症處理與支持治療：如膿毒性血栓性靜脈炎應用肝素。4、積極治療原發病九、抗厭氧菌治療注意事項1、抗厭氧菌治療應嚴格掌握適應證。如：泌尿系感染常規不聯合甲硝唑或奧硝唑抗厭氧菌治療。如臨床確有厭氧菌感染相關癥狀，可考慮混合感染，應積極給予抗厭氧菌治療。2、厭氧菌與需氧菌混合感染，為提高療效，減少抗菌藥物的毒副作用，最好選擇一種對厭氧菌和需氧菌均敏感的藥物治療，如確實需要聯合用藥，應根據葯敏和殺菌曲線的結果選用具有協同作用或累加作用的兩種藥物聯合治療，以避免重複用藥，導致過度治療[4]。3、避免混合配伍，謹慎聯合用藥，以減少重複用藥。4、嚴格掌握用法用量及療程。按照藥品說明書推薦劑量、調配要求、給葯速度、療程使用藥品。5、稀釋溶媒需要嚴格按照說明書規定使用，不得隨意更改。6、加強用藥監護。用藥過程中，應密切觀察用藥反應，特別是開始30分鐘。發現異常，立即停葯，採用積極救治措施，救治患者。參考文獻[1] NCCLS.Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobic bacteria;Approved Standard-Sixth Edition. NCCLS docum.nt M11-A6(ISBN 1-56238-517-8).[2] Gilbert DN,Moellering RC Jr, Eliopoulos GM, et al. The Sanford guide to antimicrobialtherapy 2013, 42th ed. Sperryvile, VA: Antimicrobial therapy, Inc;2013.[3] 《國家抗微生物治療指南》.人民衛生出版社.2012年12月第一版[4] SurbhiLeekha, Christine L. Terrell, Randall S. Edson. General principles ofantimicrobial therapy. Mayo Clin Proc. 2011,86(2):156-167.部門：藥學部　　審核：伍俊妍作者：何志超 陳楚雄
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