乙肝母嬰傳播阻斷

一、引言母嬰傳播是HBV感染的主要途徑[1]，在我國，30%～50%慢性乙型患者是通過母嬰傳播途徑感染的[2]，因此，阻斷母嬰傳播是控制我國乙肝流行的關鍵手段。如何更好地實施母嬰阻斷，目前國內外尚未達成完整的共識，本文就非特異性預防治療、特異性治療方法、母嬰傳播方案選擇以及阻斷療效評價等加以論述，以期最終達成HBV母嬰傳播阻斷共識。二、非特異性預防治療1、孕前諮詢指導：對於慢性HBV感染且希望懷孕的女性，若妊娠前符合抗HBV治療指征者，可給予抗病毒治療，待抗病毒應答後停葯滿6個月方可考慮妊娠。對於不符合抗HBV指征的患者，如其HBV DNA載量較低（HBsAg陽性患者HBV DNA小於10^5拷貝/ml，或HBeAg陰性患者HBV DNA小於10^4拷貝/ml），無明顯肝臟纖維化，此類患者可推遲至分娩後再進行抗病毒治療。此類患者在妊娠過程中應監測HBV DNA，如患者HBV DNA上升至大於10^7拷貝/ml，則應在妊娠中晚期應用妊娠B級藥物降低HBV DNA載量，減少母嬰傳播風險。2、提倡健康的生活方式：提高孕產婦的健康防治知識：孕期應增加營養，避免過勞，均衡營養，加強身體鍛煉，限制劇烈運動，避免腹部碰撞擠壓和震蕩，保護胎盤屏障，避免高危行為，戒煙酒。3、正規產檢和肝臟檢查：整個妊娠的產前檢查一般要求是9～13次。懷孕初期即應進行初次檢查，停經28周以內，每隔4周檢查1次，懷孕28～35周間，每隔2周檢查一次，35周以後每周檢查1次。HBV感染孕婦是高危孕婦，應適當縮短產檢時間，有異常情況，必須按照專科醫生推薦的複診日期定期檢查。產前檢查時，醫師要詳細詢問孕婦以往月經周期和全面健康情況，有否有不良分娩史，認真詢問近期有無發熱、感染病史及有無肝功能異常的病史，全面評價肝臟的健康狀況，預測能否安全度過孕期。4、分娩期措施：注意產時補充能量，減少產婦體力消耗。輕症患者按產科指徵選擇分娩方式。重症孕產婦，積極保守治療24～48小時後，行剖宮產術分娩。分娩時防止產道損傷，避免或減少新生兒產傷、窒息及羊水吸入，減少母嬰傳播。5、產後迅速脫離污染環境：導致母嬰傳播的因素包括嬰兒暴露於宮頸分泌物及產婦的血液中，因此，新生兒娩出後應立即流動溫水清洗，使其儘快脫離污染環境，減少感染機會。三、特異性治療方法（一）免疫治療HBeAg陽性和陰性孕婦經母嬰傳播導致嬰兒HBV感染的概率分別約為90%和40%。經胎盤的傳播在母嬰傳播的構成比≤5%。導致經胎盤傳播的危險因素包括產婦HBeAg陽性、HBsAg高滴度、HBV DNA高載量。對於HBsAg陽性的孕婦，無論HBeAg是否陽性或病毒複製水平高低，圍產期傳播的機會不會因生產方式而改變。新生兒在產後24小時內接種HBV疫苗可以使母嬰傳播的風險減少約80%，且應在產後24小時內注射乙型免疫球蛋白（HBIG）（最好在6小時之內）有助於降低母嬰傳播的風險。1、主動免疫——HBV疫苗一項Meta分析[3]顯示，與未接種HBV疫苗的嬰兒相比，接種過HBV疫苗者發生母嬰傳播的相對風險為0.28（95% CI：0.2–0.4）。單獨HBV疫苗（即不用HBIG）主動免疫可用於一些孕婦HBsAg檢測困難的偏遠地區。一項隨機、安慰劑對照的臨床試驗結果表明，對HBsAg和 HBeAg雙陽性母親所產的新生兒，在出生後12小時內不給予HBIG，而按照推薦方案給予3～4次的HBV疫苗注射，可以預防70%～95%的圍產期HBV感染[4,5]。HBV感染高流行地區的調查研究顯示，出生後立即注射首次HBV疫苗、第2次在1～2月齡、第3次在6～8月齡注射，可產生高效的主動免疫效應[6-8]。在孕婦管理方面，所有孕婦應在妊娠早期常規檢查HBV標誌物。過去6個月內曾經有一個以上或者有HBsAg陽性的性伴侶者，應在分娩時予以複測[9]。2、被動免疫——乙型免疫球蛋白一項Meta分析顯示，與單用疫苗的新生兒相比，加用HBIG被動免疫則可更進一步減少HBV感染的相對風險(0.54, 95% CI 0.41～0.73)[3]。出生後12～24 h內接受HBV疫苗和HBIG被動免疫，隨後完成2～3次連續疫苗注射，可有效預防HBsAg和 HBeAg雙陽性的急性或慢性HBV感染孕婦的母嬰傳播，其有效率可達85%～95％[10]。雖然臨床試驗已肯定接種HBV疫苗和HBIG僅在出生後24h內有效，但研究表明，暴露後72h內給予HBIG亦可提供保護作用。HBsAg陽性/HBeAg陰性的母親所產新生兒接受HBV疫苗和HBIG後預計可以獲得與HBsAg、HBeAg雙陽性母親所產新生兒相同水平的保護作用。（二）抗HBV藥物及其生殖安全性研究干擾素類和核苷（酸）類藥物是目前治療乙型的主流藥物。大量的臨床研究表明，干擾素類和核苷（酸）類藥物可基本解決自然狀態下急性乙型的慢性化傾向問題，可以使約80%的慢性乙型患者的病理過程趨向穩定和逆轉。一些臨床研究資料提示，核苷（酸）類藥物治療對乙型相關的失代償性和重型也有一定療效。1、替比夫定（telbivudine,LdT）在生殖毒性研究中，雌雄大鼠暴露於人類推薦治療劑量14倍的LdT時，未觀察到有損害生育能力的證據。在臨床前研究中，未觀察到LdT有致畸作用，亦未發現LdT對胚胎的發育有不良影響。對妊娠大鼠和家兔的研究顯示，LdT可以通過胎盤。對大鼠和家兔的發育毒理學研究表明，在暴露劑量分別高出人類推薦治療劑量的6倍和37倍時，未觀察到LdT對胎仔有損害的證據。LdT治療妊娠期乙型臨床研究的文獻較少，它對人類的生殖和發育毒性還需要進一步觀察。國內一項研究觀察了妊娠晚期慢性乙型患者使用LdT後對胎兒宮內感染的阻斷作用[11]，治療組31例，自妊娠28～32周開始接受LdT治療，直到分娩後30天；對照組30例，自妊娠28～32周開始接受同步觀察，但不接受LdT治療，所有嬰兒在出生後6小時內和30天均接種HBV疫苗和乙型免疫球蛋白，並且在接種HBV疫苗和乙型免疫球蛋白之前和7月齡時采股靜脈血檢查血清乙型標誌物和HBVDNA，結果顯示，治療前兩組孕婦血清HBV DNA水平之間無顯著性差異，但分娩前治療組孕婦血清HBV DNA顯著低於對照組。治療組和對照組新生兒出生時血清HBsAg陽性率分別為6.5%和16.7%，兩組間無顯著性差異；但7月齡時血清HBsAg陽性率分別為0和13.3%，兩組相比有顯著性差異。治療組和對照組新生兒出生時分別有8例和9例出現血清肌酸激酶水平升高，未發現母嬰有其他不良反應，提示在孕晚期接受LdT抗病毒治療可安全、有效地阻斷HBV的母嬰傳播。2、替諾福韋(tenofovir, TNV)動物實驗表明，妊娠3～21周的恆河猴暴露於人類推薦治療劑量的25倍時，未發現其胎兒顯著的發育異常，但觀察到有輕微的。在多種動物（猴、鼠和犬等）應用大劑量的替諾福韋酯，嬰幼兒動物和少年動物可發生可逆性的骨質礦化障礙、骨密度減低和骨質軟化。臨床研究對606名孕婦在妊娠頭3個月內使用TNV，對336名孕婦在妊娠在3～6個月內使用TNV，結果不僅顯示孕婦的HBV DNA得到了有效的抑制，且無明顯的副作用。妊娠頭3個月內使用TNV的孕婦嬰兒出生缺陷率為2.3%，3～6個月內使用者為1.5%，與未使用核苷類藥物的對照組是相似的[12]。最近美國報道78例艾滋病患者在妊娠期使用TNV，她們的78名新生兒均未獲得HIV感染且均未顯示有毒性反應[13]。3、拉米夫定（lamivudine,LAM）動物實驗中未發現LAM有明顯的生殖毒性。大鼠和家兔分別給予LAM達到人類臨床推薦劑量的60倍時，均未顯示明顯的致畸作用。當家兔血葯濃度與人類臨床推薦劑量血葯濃度相近時，其早期胚胎病死率升高；但當大鼠血葯濃度達到人類臨床推薦劑量血葯濃度的60倍時，未見早期胚胎病死率升高。對妊娠大鼠和家兔的研究結果顯示，LAM可通過胎盤進入胎仔體內，但均未顯示出明顯的致畸作用。LAM用於治療孕婦慢性HBV感染已有較長的歷史，但迄今尚未見到拉米夫定相關的生殖毒性和胚胎毒性的臨床報道。一項38例HBV感染且已懷孕的婦女，在整個妊娠期內持續服用LAM的臨床對照研究顯示，未發現妊娠併發症及胎兒缺陷事件，並且無圍產期HBV傳播事件發生，其HBV感染率與採用常規主動和被動免疫的相同人口相比無明顯差異。並且抗病毒治療的38例孕婦中，有35例無HBV病毒血症，並有10例(26.3%)獲得HBeAg血清轉換。2例孕婦在妊娠期選擇停止拉米夫定治療，結果在第6個月進展為活動性（ALT異常）[14]。在一項多中心臨床對照試驗中，89例和61例慢性乙型患者於妊娠32± 2周至分娩前後4周分別接受LAM治療和同步隨訪，所有嬰兒出生後均接種HBV疫苗，部分嬰兒出生24小時內注射乙型免疫球蛋白200U，嬰兒出生後52周檢測乙型病毒學指標，結果顯示LAM組母親血清HBVDNA不可檢測率（98%）顯著高於對照組（31%）；拉米夫定組嬰兒血清抗-HBs陽性率（84%）顯著高於對照組（61%）；兩組母嬰不良事件發生率相似，均無嚴重不良事件發生[15]。提示妊娠晚期使用LAM抗病毒能夠安全、有效地降低母親血清HBV DNA載量，降低HBV的母嬰傳播風險。4、其他抗病毒藥（1）恩替卡韋（entecavir,ETV）：在人類推薦劑量的35倍時，ETV會導致嚙齒類和犬出現了輸精管的退行性改變。在人類推薦劑量的3100倍時，ETV會致大鼠胎鼠體重降低、鼠尾和脊椎形態異常及骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），並觀察到胎鼠有多餘的腰椎和肋骨形成，且大劑量亦可致胎兔骨化水平降低及多餘的肋骨形成。（2）阿德福韋(adefovir, ADV）：妊娠期大鼠靜脈注射ADV的劑量為人類推薦治療劑量的38倍時，不僅能夠產生明顯的母體毒性，而且能夠觀察到胚胎毒性和胎仔畸形，表現為全身水腫、眼泡凹陷、臍疝和尾巴扭結的發生率增高。（3）干擾素類藥物：動物實驗表明干擾素-α和-β具有明顯的生殖毒性，表現為劑量相關的排卵停止和流產。臨床亦有導致人類先天畸形及先兆流產的報道[16]。因此，不主張在妊娠前6個月以及妊娠的任何時期採用ETV、ADV或干擾素類藥物治療HBV感染的孕婦，也不主張採用這3種藥物預防HBV母嬰傳播。（三）抗HBV藥物的妊娠分類HBV攜帶狀態與圍產兒死亡率、先天性畸形和低出生體重之間存在顯著相關性，孕婦HBV載量狀態是不良圍產結局的獨立危險因素[17]。儘管可能在分娩後突發，但在妊娠期多數慢性HBV感染孕婦肝臟病變程度較輕。目前對於已經感染HBV、但又希望懷孕的婦女尚缺乏理想的管理措施，美國FDA將用於抗HBV藥物分為妊娠B類和妊娠C類兩大類（見表1）。表1. 美國FDA批准治療慢性乙型藥物的妊娠分類藥品名稱分類用 法Telbivudine（替比夫定）B600mg,1次/日,口服Tenofovir （替諾福韋）B300mg,1次/日,口服IFN-α（干擾素α）C100～300萬U,每日或隔日1次,肌肉或皮下注射Peg-IFN-α （聚乙二醇干擾素α）C180μg,1次/周,皮下注射Adefovir （阿德福韋）C10mg,1次/日,口服Entecavir （恩替卡韋）C0.5mg,1次/日,口服Lamivudine（拉米夫定）C100mg,1次/日,口服註：A類藥物：對照研究未見到對胎兒有明顯危害的跡象;B類藥物：現有的動物研究（沒有人類對照研究）或動物風險研究證實無致畸型/胚胎風險的發生，但未得到人類對照研究的肯定;C類藥物：在動物研究中有致畸型/胚胎風險發生，沒有人類對照研究;D類藥物：具有對胎兒危害的確鑿證據,但孕婦用藥後有絕對的好處(利大於弊);X類藥物：有確鑿證據表明會導致胎兒的危險,並且在孕婦中使用所產生的風險明顯大於任何可能的收益(弊大於利)。四、母嬰傳播阻斷方式的選擇（一）產前阻斷1、抗病毒治療對於HBV感染又希望懷孕的婦女的治療，取決於疾病的嚴重程度和HBV DNA水平，並且需要做到個性化，可依據下列路線圖選擇抗病毒治療方案[18]。如果HBV DNA水平較低，即HBV DNA （HBeAg陽性）或HBVDNA （HBeAg陰性），且無明確的肝纖維化，可以推遲到分娩後再開始治療，以避免胎兒暴露於治療藥物中，但在分娩前3個月應該反覆監測HBV DNA水平，如果患者具有很高的病毒血症(HBV DNA >7 log copies/mL)，在分娩前3個月可採用「B」類藥物合理治療，分娩後可採用正規的治療方案。如果HBV DNA 水平很高，即HBV DNA >5 log copies/mL（HBeAg陽性）或HBeAg>4 log copies/mL（HBeAg陰性），或者有明確的肝纖維化但無，應該在懷孕前開始治療，如果對治療產生持久應答，可以考慮在懷孕前停止治療，但停葯後，應在妊娠期內嚴格監控，以防複發。如果已經患有，應在孕前即接受抗病毒治療，並且應該在孕期及產後持續抗病毒治療，在妊娠期間應該採用「B」類藥物治療。若在接受抗HBV治療過程中意外妊娠，則需採用個體化治療，建議如下：①對於採用LAM或「B」類藥物治療過程中意外妊娠的乙型患者，一種選擇是停止治療，在整個妊娠期內監測血清HBV DNA水平和ALT活性，分娩後重新開始治療，這種選擇僅適合於那些肝臟炎症程度較輕、嚴重突發和病情進展風險較低的患者；另一種選擇是繼續LAM或一種「B」類藥物治療[18]。沒有治療指征的慢性乙型和HBV DNA陽性的HBsAg無癥狀攜帶者，為減少母嬰傳播，可以考慮在妊娠晚期選擇使用LAM或一種「B」類藥物。② ETV、ADV治療過程中意外妊娠的乙型患者，建議在與患者本人和家屬充分溝通的情況下終止妊娠，若堅持妊娠，可考慮轉換為LAM或一種「B」類藥物繼續抗病毒治療。目前尚不清楚ETV和ADV是否能減少母嬰傳播，因此，沒有治療指征的慢性乙型和HBV DNA陽性的HBsAg無癥狀攜帶者，不推薦使用ETV或ADV預防母嬰傳播。③干擾素類葯治療過程中意外妊娠的乙型患者，建議終止妊娠，且干擾素類葯禁用於妊娠期乙型的治療或母嬰傳播阻斷。（二）分娩阻斷不同分娩方式（主要為剖宮產和陰道分娩）是否會影響HBV母嬰傳播的風險仍然存在爭議，HBV母嬰傳播事件大部分發生在分娩期，相關機制可能包括分娩收縮引起母親血液向胎兒灌注、羊膜破裂後感染以及胎兒直接接觸母親產道內受感染的血液或分泌物。近期的Meta分析強烈支持剖宮產較陰道分娩能有效減少HBV的母嬰傳播（剖宮產，10.5%; 陰道分娩, 28.0%），兩組比較具有統計學意義(RR 0.41, 95% CI 0.28–0.60,P，但由於在方法學上缺乏隨機和盲法，使剖宮產預防HBV母嬰傳播的作用尚不確定，仍需要更高質量的隨機對照研究來評估剖宮產相對於陰道分娩預防HBV母嬰傳播的優勢[19]。（三）產後阻斷1、通過免疫預防阻斷HBV的母嬰傳播。（1）HBsAg陽性母親新生兒免疫預防——主動與被動聯合免疫所有HBsAg陽性母親的新生兒均應在出生後12h內於不同部位注射單抗原HBV疫苗1次和HBIG 100IU，第2次HBV疫苗在1～2月齡、第三次在6～8月齡注射，最後一次疫苗不應在24周齡 (164 days) 前注射（即0、1、6月）。對於體重小於2000g的早產兒，由於這些嬰兒可能減少HBV疫苗的免疫原性，首次疫苗劑量（出生劑量）不應計為系列疫苗部分。另外3次疫苗（總共4次）應該在嬰兒滿1月齡時開始注射（即0、1、2、7月）[9]。完成系列HBV疫苗注射後應應儘可能在晚些時間（9～18個月齡）監測抗-HBs和HBsAg，而不應在9個月齡前，避免在HBIG注射後的嬰兒期檢測抗-HBs。HBsAg陰性，抗-HBs水平≥10 mIU/mL的嬰兒，表明已經得到保護，不需要進一步疫苗注射。對於HBsAg陰性，抗-HBs 水平的嬰兒，應該再接種3針HBV疫苗，並於接種最後一次疫苗1～2個月後再行檢測。對於HBsAg陽性的嬰兒應該接受適當的隨訪和治療。（2）HBsAg情況不明母親所生嬰兒的免疫預防對於住院分娩但無HBsAg檢測結果的孕婦，應在住院後立即抽血檢測。在檢驗結果尚未公布就已經分娩的情況下，所有的新生兒都應該於出生後12h內注射首劑單抗原HBV疫苗（不用HBIG）。如果母親的HBsAg檢測結果為陽性，其嬰兒應該儘可能接受HBIG 100 IU肌肉注射，但不能晚於7日齡，並且應在推薦的時間內完成疫苗注射。如果母親的HBsAg檢測結果為陰性，也應該在薦的時間內完成HBV疫苗系列注射，對這些嬰兒注射HBIG是不必要的[9]。由於體重小於2000g的早產兒可能減少疫苗的免疫原性，如果其母親的HBsAg狀況在分娩後12h內還不明確，這些嬰兒應該接受單抗原HBV疫苗和HBIG (0.5 mL) 注射，出生時的疫苗劑量不應計入推薦完成的3次系列疫苗中，應該根據母親HBsAg的檢測結果在推薦的時間內追加註射3次疫苗（共計4次）[9]。另外，關於母乳餵養，HBV感染的母親大多數在乳汁中可以檢測到HBsAg[20,21]。嬰兒接受免疫接種後，有關母乳餵養的風險可能受到關注。國內有報道認為乙肝孕婦初乳感染率與感染程度有關， HBsAg、HBeAg及HBcAb陽性產婦的初乳HBV感染率最高，為84.85%；其次為HBsAg、HBeAb及HBcAb陽性產婦，為19.05%；單一HBsAg陽性感染率最低，為9.52%。HBeAg陽性孕婦母乳，唾液中HBV DNA陽性率高達77.77%，說明母嬰間密切接觸及母乳餵養是HBV母嬰傳播的不可忽視的途徑。然而，大量研究證實圍產期感染率在母乳餵養和奶粉餵養的已接種過疫苗的嬰兒之間無明顯差別[22,23]。因此認為接受HBIG和HBV 疫苗的嬰兒，母乳餵養不是HBV感染的禁忌證[24]，且母乳餵養並沒有干預嬰兒對HBV疫苗的免疫反應[25]，因此，HBsAg陽性母親所生的嬰兒出生後在注射HBIG和HBV 疫苗的前提下，可立即開始母乳餵養[9]。但對於正在接受抗病毒治療的乳母，目前已經明確拉米夫定經過乳汁排泄，且乳汁與血漿中的濃度相似；動物實驗表明替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋酯可以經過乳汁排泄，但在人類，這3種藥物是否經過乳汁排泄尚不清楚；尚不清楚干擾素類藥物和阿德福韋酯是否經過乳汁排泄。為避免新生兒暴露於抗HBV藥物所帶來的可能傷害，建議哺乳期母親避免使用抗HBV藥物，正在使用的母親患者，建議避免母乳餵養。五、評價療效指標目前尚無統一的母嬰阻斷臨床療效評價體系，本文根據有關文獻報道，提出以下療效的評價指標，供臨床參考。（一）以阻斷為目的療效評價1、免疫接種阻斷HBV母嬰傳播的療效評價新生兒臍血檢測HBsAg水平，接受HBIG注射和完成系列HBV疫苗注射後應在9個月～18個月再次檢測抗-HBs和HBsAg，若HBsAg陰性，提示未發生宮內母嬰傳播或免疫接種阻斷成功。2、孕婦免疫接種阻斷HBV母嬰傳播的療效評價新生兒臍血檢測HBsAg水平，完成系列HBV疫苗注射後應在9個月～18個月齡再次檢測抗-HBs和HBsAg，若HBsAg陰性，提示未發生宮內母嬰傳播或產前孕婦主動免疫成功。3、分娩方式阻斷HBV母嬰傳播的療效評價剖腹產的嬰兒出生後0、3、6個月靜脈血檢測HBsAg和HBV DNA水平，若為陰性則提示未發生宮內傳播或分娩方式阻斷成功。（二）治療為目的療效評價1、新生兒HBV感染阻斷的療效評價新生兒臍血檢測HBsAg水平，接受HBIG注射和完成系列HBV疫苗注射後應在9～18個月再次檢測抗-HBs和HBsAg水平，若HBsAg陰性，提示未發生宮內母嬰傳播或抗病毒治療阻斷母嬰傳播有效。2.孕婦抗乙肝病毒療效評價（1）孕前接受抗病毒治療但懷孕後停葯者：在整個妊娠期內監測孕婦血清HBV DNA水平和ALT活性，若停葯後血清HBV DNA水平和ALT活性升高，提示活動，應選擇拉米夫定或「B」類藥物持續治療。（2）整個孕期接受抗病毒治療者：動態監測孕婦血清肝功能、乙肝二對半及HBV DNA水平，判斷孕婦對抗病毒藥物的應答情況，若肝功能長期穩定，HBV DNA水平持續降低或檢測不到，提示抗病毒治療應答良好，並有可能使胎兒受益。（3）產前3個月開始抗病毒治療者：應反覆檢測肝功能及HBV DNA水平。參考文獻：1.Tran TT. 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