異常子宮出血（AUB）治療指南

　　異常子宮出血（AUB）是育齡期婦女最常見的婦科問題之一。約三分之一的絕經前婦女和 70% 以上的圍絕經期和絕經後婦女因異常子宮出血來院就診。　　異常子宮出血習慣上包括各種各樣的陰道不規則出血。陰道出血其他術語的使用（如功能失調性子宮出血、月經頻繁、月經過多、血崩症等）常會使醫療服務人員感到困惑。而在我國由田秦傑教授發表在《中國婦產科學雜誌》的《異常子宮出血診斷與治療指南》也對術語的使用進行規範，可由此處查看。　　此外，不同婦科原因導致的陰道出血在各個國家定義不同。鑒於以上原因，婦產科學國際聯合會（FIGO）於 2011 年頒布了一項新的命名系統，國際公認的分類系統由此誕生。　　這個系統按照出血模式和原因對子宮異常出血進行分類，包括 2 大類 9 個主要類別。目前這個系統受到美國婦產科醫師學會（ACOG）的認可，2013 年進行一次修訂。這篇文章介紹了 FIGO 對異常子宮出血的分類系統，並對該疾病的評估和治療進行討論。　　正常子宮出血和異常子宮出血　　正常子宮出血　　大多數人的月經周期為 21 天 -35 天。正常月經持續時間約為 5 天，前三天失血較多。每個生理周期平均出血量約為 30-40ml。僅僅 10% 的婦女月經出血量超過 80ml，被認為是異常情況。月經出血量大於 80ml 的婦女中約有 65% 的人出現貧血癥狀。大約 25% 月經出血量小於 60ml 的婦女也會自認為出血過多。因此，對於多數女性而言，很難精確評估月經失血量，也很難區分正常還是嚴重月經出血。　　大多數女性的月經周期都可以預測，但是每個月周期略有變化，青春期和圍絕經期的周期更加不穩定。月經周期包括卵泡期和黃體期。這些時期是由卵巢、下丘腦、垂體和子宮的相互作用調節的。卵泡期，腦垂體分泌激素刺激卵母細胞發育，這一時期的特點是雌激素佔優勢。青春期和圍絕經期時，這些變化尤為顯著。　　黃體期的特點是排卵後黃體酮佔優勢，通常為 12-14 天。假如沒有懷孕，黃體期結束時，由於雌激素和孕激素水平下降導致月經發生。下丘腦、垂體或卵巢功能紊亂可能干擾排卵，阻礙子宮內膜脫落，導致月經出血量較多，經期點滴出血或兩者皆有。　　異常子宮出血　　FIGO 將異常子宮出血定義為與正常月經的周期頻率、規律性、經期長度和經期出血量任何一項不符的，源自子宮腔的異常出血，需排除妊娠和產褥期相關出血。　　FIGO 將異常子宮出血分為兩大類 9 個類型，兩大類分別為「與子宮結構異常相關的出血」和「與子宮結構異常無關的出血」，9 個類型按照英語首字母縮寫為「PALM-COEIN」（子宮內膜息肉所致的子宮異常出血（AUB-P）、子宮腺肌病所致子宮異常出血（AUB-A）、子宮平滑肌瘤所致子宮異常出血（AUB-L）、子宮內膜惡變和不典型增生所致子宮異常出血（AUB-M）、全身凝血相關疾病所致子宮異常出血（AUB-C）、排卵障礙相關的子宮異常出血（AUB-O）、子宮內膜局部異常所致子宮異常出血（AUB-E）、醫源性子宮異常出血（AUB-I）和未分類的子宮異常出血（AUB-N））。　　此外，子宮異常出血也可稱為經期嚴重出血（以前稱為月經過多）或排卵期出血。與使用外源性類固醇（如激素治療）、宮內節育器或其他系統或局部藥物相關的異常子宮出血均歸類於醫源性異常子宮出血，那些剩下罕見的或者原因不明確的全部歸類於未分類的子宮異常出血。　　子宮異常出血可分為急性和慢性。急性子宮異常出血是指發生嚴重大出血，需要緊急處理以防進一步失血。出血量可能通過醫師的主觀判定或者通過其他一些失血的重要體征（如血流動力學不穩定或貧血）來判斷。應該對患者進行評估來確定急性程度和最可能導致出血的原因，然後選擇合適的治療方法。　　評估血流動力學狀態和確保患者情況穩定後，急性子宮異常出血的評估和慢性異常子宮出血的評估相似。本文的重點在於慢性子宮異常出血，但是對急性子宮異常出血的治療也進行討論。　　評估　　病史和體格檢查　　詢證方法對評估和治療異常子宮出血十分重要。異常子宮出血的女性的評估包括所有的病史的詢問、仔細的體格檢查、適當的實驗室檢查和影像學檢查，並且要考慮與年齡有關的因素，從而進行鑒別診斷。病史應該包括患者對自身出血的詳細描述，包括近期在出血量、頻率、持續時間和疼痛的改變。還應該包括其他部位的出血（比如鼻衄、牙齦出血、頻繁出現瘀傷），尤其是青少年的急性出血、成人的慢性經期嚴重出血和貧血。　　相關身體狀況也應當提及（如甲狀腺疾病、高血壓、腎臟疾病、厭食症或暴食症、精神病和其他一些慢性疾病），因為這些疾病也可能導致卵巢功能紊亂。相關家族史和婦產科病史也該進行詢問（如出血性疾病、凝血障礙）。有些藥物也可導致子宮異常出血（如激素、抗凝劑或溶纖維蛋白葯、精神藥品），因此也應當獲得藥物使用信息。　　體格檢查的結果也對異常子宮出血有所幫助。甲狀腺疾病（甲狀腺結節、甲狀腺腫）、高泌乳素血症（乳溢症）、多囊卵巢綜合征（PCOS）（痤瘡、多毛）這些體征應該記錄在案。出血性疾病的體征包括瘀點、鼻衄和瘀斑。骨盆檢查（包括窺鏡和雙合診）可以對創傷、外部或內部陰道或宮頸病變、感染和子宮增大進行評估。　　實驗室檢查　　實驗室檢查取決於患者病史和體格檢查。最基本評估包括全血細胞計數（CBC）、促甲狀腺激素（TBH）和妊娠試驗。其他實驗室檢查還取決於骨盆檢查，包括子宮頸抹片檢查和培養，如果懷疑感染還需做排出物濕塗片。異常子宮出血的評估建議做以下試驗：　　① 全血細胞計數（如患者訴月經過多）　　② 妊娠試驗（有性生活的患者）　　③ TSH　　④ 催乳素水平測試（如果升高或處於卵泡期則儘可能空腹狀態下重複試驗）　　⑤ 子宮頸抹片檢查　　⑥ 宮頸細胞培養（如出現陰道溢液或有感染的徵象）　　⑦ 骨盆超聲檢查（鹽水灌注宮腔聲學造影，如果超聲不能確定則可以使用宮腔鏡檢查）　　⑧ 出血性疾病篩查（青少年月經出血嚴重或成人患有慢性經期出血且篩查史陽性）　　⑨ 45 歲以上女性進行內膜活檢，如果患者存在子宮內膜增生或惡性腫瘤危險因素，即使年齡小於 45 歲也應行內膜活檢　　有子宮異常出血病史（包括從初潮開始經血過多或存在產後出血或手術相關性出血或牙科手術相關出血）的患者應當進行出血性疾病的篩查。如果存在牙齦頻繁出血、鼻衄、容易挫傷（每月一次或以上）或有出血性疾病家族史的患者，也應行出血性疾病的篩查。　　基本檢查包括全血細胞計數、血小板檢查、凝血酶原時間、部分促凝血酶原時間、纖維蛋白原或凝血酶原時間（可選）。如果這些試驗結果異常，必須對患者進行更加徹底的潛在性出血性疾病的評估，如血管性血友病（女性中最常見的遺傳性出血性疾病）。　　子宮評估　　對子宮異常出血患者子宮的評估應該包括影像學檢查和子宮內膜活檢。年齡在 35 到 44 歲之間的婦女患子宮內膜癌的風險為 6.2%，年齡在 40 歲到 50 歲之間的婦女風險明顯增加。年齡大於 45 歲的患者首先要做的檢查是子宮內膜活檢。有暴露於非對抗性雌激素家族史且藥物治療無效或超聲檢查顯示子宮內膜不規則脫落的婦女，即使年齡小於 45 歲，也應行子宮內膜活檢。　　只要抽吸的樣本量足夠，子宮內膜活檢的敏感性為 81%，特異性超過 98%。然而，在宮頸內抽吸的過程無法用肉眼觀察到，有可能將小病灶忽略。因此進行正常子宮內膜活檢的患者應該附加超聲檢查共同對子宮內膜進行評估。如果癥狀持續存在，那麼使用刮宮術和宮腔鏡檢查。　　因結構異常導致的子宮出血的評估應藉助影像學檢查。經腹或經陰道超聲檢查使子宮結構可視化，可直接觀察子宮結構的異常情況。經陰道超聲檢查效果更好。然而由於陰道超聲探頭常常使病人感到不舒服，因此並非是首選方法。膀胱充盈可使經腹超聲顯示更加清楚。　　超聲檢查可顯示子宮內膜或子宮肌層的異常情況。子宮肌層異常最常見的情況包括子宮平滑肌瘤或子宮內膜異位症。平滑肌細胞增生導致子宮肌瘤（纖維瘤），通常為同質性、病灶局限。子宮內膜異位症是由於子宮內膜組織內陷到子宮肌層，通常超聲看來為異質性，顯示為小囊性區。　　理想的超聲檢查應該在月經周期第四天到第六天之間，這時候子宮內膜最薄。子宮內膜厚度隨月經周期而變化。卵泡期約 4-8 mm，黃體期約 8-14 mm。卵泡期的超聲檢查更容易發現子宮內膜微小的畸形，如小息肉或腔內子宮肌瘤。應當記錄下所有畸形的大小和位置。如果懷疑子宮內膜或腔內畸形，應當行鹽水灌注宮腔聲學造影或宮腔鏡檢查對畸形進一步評估。　　鹽水灌注宮腔聲學造影可以確定是否存在宮腔內病灶，並且可以確定子宮肌層中子宮肌瘤的深度。鹽水灌注宮腔聲學造影是基於影像學手段的檢查，將生理鹽水注入宮腔內，再使用經陰道超聲檢查。生理鹽水使子宮腔擴張，增加了腔內息肉和肌瘤的可視度，使其不會被鄰近的子宮內膜組織遮蓋。　　鹽水灌注宮腔聲學造影在評估子宮和子宮內膜疾病時具有高度敏感性（96%-100%）和高陰性預測值（94%-199%）。應當在月經結束後、排卵期之前的卵泡期進行此項檢查來確保患者沒有懷孕和使影像質量最優化。鹽水灌注宮腔聲學造影與宮腔鏡檢查具有相似的診斷準確性，但是患者所受痛苦較小。　　宮腔鏡檢查可以通過使用一種細小內窺鏡從陰道進入子宮，因此可以直接看到子宮腔內情況。通過宮腔鏡檢查可以直接看到子宮內膜腔和子宮頸內膜，既可以在手術室進行，也可以在門診進行。對於診斷和治療局限性和彌散性病變十分有用。可以代替鹽水灌注宮腔聲學造影進行診斷，或對可見畸形進行確診和治療。宮腔鏡可用於診斷萎縮、子宮內膜息肉、平滑肌瘤和其他子宮內膜異常。組織樣本可送病理科檢查確診，排除子宮內膜增生和癌症。　　治療（手術和非手術治療）　　藥物治療　　藥物治療的目的是使病人恢復正常月經周期。減少月經出血的藥物治療包括激素、抗纖維蛋白溶解藥和前列腺素合成酶抑製劑。按照不同的醫療狀況和醫生偏好、藥物耐受性和患者自身選擇不同的治療方法。急慢性經期大出血治療方法如下：　　① 非甾體抗炎葯　　甲芬那酸 500 mg，一天兩次，4-5 天　　萘普生 250-500 mg，一天兩次，4-5 天　　布洛芬每日 600-1200 mg，4-5 天　　② 抗纖維蛋白溶解藥　　氨鉀環酸（650 mg），2 片（1.3 g），每日三次，5 天　　急性出血：10 mg/kg 靜脈注射（最高一劑 600 mg）　　③ 激素治療　　共軛雌激素　　急性出血：每 4-6 小時靜脈注射 25 mg（之後聯合口服避孕藥）　　聯合口服避孕藥　　乙炔雌二醇複合葯（35 μg）　　急性出血：每次一片，每天三次，直到 7 天后流血減少，然後減量　　④ 孕激素　　醋酸甲羥孕酮 5-10 mg/d，12-14 天　　急性出血：每 4 小時服用 10mg；之後每 6 小時一次，4 天；之後每 8 小時一次，3 天；之後每 12 小時一次，2 天到 2 周；之後每天一次。　　炔諾酮 5 mg/d，5-10 天　　急性出血：每 4 小時服用 5-10 mg 直到停止出血，之後每 6 小時一次，4 天；之後每 8 小時一次，3 天；之後每 12 小時一次，2 天到 2 周；之後每日一次。　　左炔諾孕酮宮內節育器（大約可使用 5 年）　　對絕大多數患者來說，藥物治療優於手術治療。除非已知是由結構異常（如息肉、子宮肌瘤、癌症）引起的出血。不涉及結構異常的患者常推薦激素療法，因為這些患者出血原因多是停止排卵造成的。糾正患者激素失衡能使 AUB-HMB 和 AUB-IMB 類型的患者病情有所好轉。　　激素治療　　異常子宮出血的激素治療包括雌激素和孕酮，單獨或聯合給葯。雌激素刺激表面剝落的子宮內膜組織的生長，使經期出血停止。還有證據表明雌激素可刺激毛細血管凝血，有助於月經中止。大多數激素治療對急慢性出血均有效，但是應該根據出血程度調整藥物劑量。　　雌激素對治療急性出血最為有效。靜脈注射馬結合雌激素可以使 70% 的患者在 4-8 小時內停止出血。聯合使用 OCPs，一天三次，連續使用一個星期，可以使將近 90% 的急性出血患者停止出血。即使其他方法和劑量的雌激素的使用可能同樣有效，但只有靜脈注射馬結合雌激素被批准應用於急性子宮異常出血的住院治療。需要至少連續三周的雌激素治療來預防隨後的出血。　　如果延長治療期雌激素的劑量較高，血栓栓塞事件風險的可能性升高，因此需要對患者加強觀察。一旦急性出血得到治療，那麼標準劑量的雌激素足以控制出血。　　孕酮治療包括醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸炔諾酮、依託孕烯植入劑和左炔諾孕酮宮腔節育器等。這些對無排卵性出血十分有效。禁忌症包括已知或疑似妊娠、未確診的陰道出血、已知或疑似乳腺癌、深靜脈血栓、肺栓塞或有以上病史的情況；活動性或近期中風或心肌梗塞；肝功能受損。副作用常表現為噁心、體重增加、體液瀦留、情緒改變、水腫和不規則出血。　　孕激素應持續性或周期性給葯。孕激素與雌激素對抗，有效抑制黃體期子宮內膜生長。持續性給與孕激素可導致子宮內膜萎縮，高劑量孕酮的使用對子宮內膜增生的患者十分有效。周期性口服孕激素不會抑制排卵。如果患者不是積極準備懷孕，那麼需要建議患者交替使用避孕藥。　　聯合激素類避孕藥可以經口服、貼劑和陰道環起作用。並且由於聯合激素類避孕藥中既含有雌激素也含有孕激素，因此對絕大多數患者來說效果良好。據報道，口服激素類避孕藥可使月經出血明顯減少；然而，目前尚沒有安慰劑對照試驗。　　聯合激素類避孕藥對患者來說還有其他好處。可以明顯改善圍絕經期患者因雌激素降低導致的潮熱和其他一些更年期癥狀，也可改善青少年痤瘡。藥物可明顯改善多囊卵巢綜合征患者的痤瘡和多毛症，降低子宮內膜癌風險。聯合激素累避孕藥還可以增加Ⅷ因子和血管性血友病因子水平，對存在凝血障礙的患者十分有益。　　非甾體抗炎葯　　非甾體抗炎葯通過抑制環氧化酶，從而降低前列腺素水平。多種非甾體抗炎藥用於 AUB-HMB 患者，包括甲芬那酸（MFA）、萘普生、布洛芬、甲氯芬那酸、雙氯芬酸、吲哚美辛和阿司匹林。常見的包括 MFA、萘普生和布洛芬。重度月經出血的婦女子宮內膜上前列環素 E2 和 FAα處於高水平狀態，抑制前列腺素的藥物機制可以減少失血。血小板異常為該藥物的禁忌症。通常不建議患腎病、心衰、肝硬化或正在使用利尿劑的患者使用此類藥物。最常見副作用為腸胃不適。　　抗纖維蛋白溶解藥　　重度月經出血的婦女子宮內膜上纖溶酶原激活劑處於高水平狀態。纖溶酶原激活劑是一種可導致纖維蛋白溶解，血凝塊降解的酶。纖溶酶原激活劑抑製劑減少纖維蛋白溶解，促進血塊形成，從而減少月經出血。氨鉀環酸作為抗纖溶葯可用於治療婦女月經過多。藥物可逆的結合到錢榮蛋白酶原的賴氨酸靶點上。　　與安慰劑相比，藥物明顯降低重度月經初血婦女的失血量（40%-50%）。比口服孕酮或 MFA 效果更為顯著。氨鉀環酸還可以減少出血性疾病（如血管性血友病）患者的月經失血量，但是 18 歲以下患者不允許使用。這種藥物副作用極少。最常見的副作用為噁心和眩暈。有凝血風險的患者禁止使用；但是長期使用並不會導致血栓形成風險增高。　　外科治療　　異常子宮出血的外科治療常用於藥物治療無效或因結構異常導致的出血。有幾種手術方案可供選擇。但是子宮切除治療需要考慮患者是否已經生育，或存在禁忌症，或對藥物治療無效。通常建議結構異常導致子宮出血的患者進行手術治療，但是藥物治療仍然是非結構異常子宮出血的主要治療手段。然而，約 80% 的重度月經過多的患者雖無結構異常，仍然選擇手術治療。　　子宮肌瘤的手術包括宮腔鏡、腹腔鏡或開腹肌瘤切除術。其他治療還包括栓塞術、冷凍子宮肌瘤消融術、磁共振引導下的超聲消融術。通常不建議想要生育的女性通過栓塞術進行治療，因為這種方法可減少子宮和胎盤血流。息肉的手術治療通常使用宮腔鏡電切術。　　子宮內膜異位症難以用手術治療，因為其在子宮肌層生長較為彌散。但是也可使用類似子宮肌瘤切除術的方法將其切除，雖然邊界很難辨認。對於已經生育的婦女而言，異常子宮出血的手術治療方法包括子宮內膜電切 / 消融和子宮切除術。　　與子宮切除術相比，子宮內膜消融術常為患者首選，因為這種手術方法恢復較快，避免大型手術。由於子宮內膜壞死，常見的副作用為陰道溢液。子宮內膜消融術後的患者常立即出血減少；但是有些患者仍然需要子宮切除。　　徹底手術治療異常子宮出血的方法是子宮切除術。在美國每年約有 60 萬患者行子宮切除術，約 2000 萬婦女經歷過子宮切除術的治療。子宮切除術可有效治療異常子宮出血，因為手術直接切除了出血的源頭。子宮切除術能治療各種原因導致的異常子宮出血。然而子宮切除術存在各種風險，包括尿失禁、性功能障礙，如果卵巢也被切除，則還會出現雌激素不足導致的各種癥狀。其他直接風險包括感染、出血，死亡率為 1/1000-6/1000。　　總結異常子宮出血是一種可由多種原因導致的育齡期婦女常見疾病。FIGO 對該疾病建立了一個新的國際分類系統，並得到 ACOG 的認可。藥物治療可有效控制大多數非結構異常原因導致的異常子宮出血。藥物治療包括激素和/或非激素治療，應該根據各種治療的副作用和禁忌症為患者量身定製。激素治療可減少多數患者的出血。　　非激素治療如非甾體抗炎葯和抗纖維蛋白溶解藥也同樣有效，可以和激素治療聯合使用，或代替激素治療。結構異常導致的異常子宮出血的患者可以從藥物治療中獲益，但是對於其結構異常（如息肉、肌瘤、子宮內膜異位症）可能需要手術治療。生育後婦女可以通過子宮內膜消融術和子宮切除術進行治療。
推薦閱讀：