第八章代謝性骨病
不伴骨礦代謝紊亂 伴骨礦代謝紊亂
骨骺發育異常骨密度減低多發性骨骺發育異常成骨不全點狀鈣化軟骨發育異常特發性幼年型骨質疏鬆遺傳性進行性關節-眼病特發性骨質溶解症半肢骨骺發育異常Marfan綜合征（BMD降低型）脊柱-骨骺發育異常同型胱氨酸尿症先天早髮型骨密度增高先天遲髮型石骨病干骺軟骨發育異常緻密性骨發育不全Schmid型顱骨骨幹發育異常McKusick型額骨骨幹發育異常Jansen型Melnick－Needles綜合征Pena型Voorhoeve病其他類型骨斑點症（osteopoikilosis）脊柱-干骺發育異常蠟樣骨病（melorheostosis）常見型其他少見型增殖性骨發育異常特殊型多發性外生骨疣骨幹異常內生性軟骨瘤（Ollier）病進行性骨幹發育異常Maffucci綜合征顱骨骨幹發育異常半肢骨骺發育異常（Trevor病）骨內膜增生症 骨纖維發育異常管狀骨狹窄症神經纖維瘤病骨皮質增生症纖維性骨發育異常皮膚骨膜增生症進行性骨化性肌炎短肢畸形骨纖維發育異常軀幹正常神經纖維瘤病軟骨發育不全或生成障礙 纖維性骨皮質缺損肢中部發育異常 原發性代謝性骨病肢端－肢中部發育異常 低磷酸酶症肢端發育異常高磷酸酶症軀幹異常抗維生素D佝僂病短肢-短軀幹畸形遺傳性維生素D依賴性佝僂病假性軟骨發育不全特發性高尿鈣症畸形性侏儒假性甲狀旁腺功能減退症變向性侏儒假－假性甲狀旁腺功能減退症短肢畸形腺苷脫氨酶缺乏症致死性軟骨發育異常肝豆狀核變性（Wilson病）短肋多指畸形Menkes捲髮綜合征軟骨形成不全粘多糖病肢體過長畸形粘多糖病Ⅰ型（Hurler綜合征）Marfan綜合征粘多糖病Ⅱ型（Hunter綜合征）同型胱氨酸尿症粘多糖病Ⅲ型（Sanfilippo綜合征）Pyle病粘多糖病Ⅳ型（Morquio綜合征）各種混合性骨骼畸形綜合征粘多糖病Ⅴ型（Scheie綜合征）染色體骨病粘多糖病Ⅵ型（Maroteaux－Lamg綜合征）45，XO（Turner）綜合征 粘多糖病Ⅶ型（Sly綜合征）假性Turner綜合征 粘脂病47，XXY綜合征及其變異型 粘脂病Ⅰ型（酸性神經氨酸酶缺乏（Klinefelter綜合征）症）18－三體綜合征 粘脂病Ⅱ型（溶酶體酶缺乏症，Ⅰ13－三體綜合征型細胞病）8－三體綜合征粘脂病Ⅲ型（假性Hurler多發骨營其他三體或單體綜合征養不良症）5S綜合征其他貯積性代謝病GM1神經節苷脂病甘露糖苷病岩藻糖苷病氨基丁二酸葡萄糖胺尿症硫脂貯積病（多硫酸脂酶缺乏症）高雪（Gaucher）病神經鞘髓磷脂貯積（Niemann－Pick）病
表8-1 常見體質性骨病分類骨重建（boneremodeling）：骨重建是指在骨的同一部位少量骨質發生的一種循環式代謝，是機體為了維持骨的相對穩定狀態而進行的骨形成與骨吸收過程。機體依靠骨重建，骨組織得以不斷更新並維持骨的代謝。骨塑造（bonemodeling）：與骨重建不同，骨塑造是骨的一種代謝更新和生長現象。
骨塑造骨重建
本質骨生長和代謝過程骨代謝過程骨骼未成熟骨所有骨骼部位和時間不同部位，不同時間同一部位主要發生於骨內膜和發生於所有骨膜骨外膜表面方向性單方向無循環性無有骨形成/骨吸收偶聯 無有骨形態大小和長度 改變不改變主要特點骨形成和骨吸收不在 骨形成和骨吸收在同一部位進行 同一部位進行無先後順序、無循環性 有先後順序及循環時間一般在骨成熟後停止 骨成熟後仍繼續，終生進行
表8-2 骨塑造與骨重建的比較骨量減少：骨量減少（osteopenia）是指骨量（bone mass）的降低，骨礦物質含量（bone mineral content, BMC）或骨礦物質密度（bonemineral density, BMD）比同性別峰值骨量（peak bone mass，PBM）的平均值（30～40歲）下降1.0～2.5SD之間。骨量減少是骨質疏鬆症發展過程中的較早期階段。骨質疏鬆：骨質疏鬆（osteoporosis,OP）是以骨量低下，骨微結構破壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特徵的全身性骨症。2001年美國國立衛生研究院（NIH）提出骨質疏鬆是以骨強度下降、骨折風險性增加為特徵的骨髂系統疾病，骨強度反映了骨骼的兩個主要方面，即骨礦密度和骨質量。峰值骨量：峰值骨量（PBM）又稱骨峰值。兒童和青春期的骨量逐年增加，各骨骼部位的骨量一般在20～45歲內達到個體一生中的最高值。此時的BMC（或BMD）即為某一骨骼部位的PBM。PBM達到的年齡依骨骼部位而有明顯差別。骨轉換和骨轉換率：對成年人來說，骨轉換（turnover）即指骨的重建過程，確定骨轉換狀況的金標準是骨的組織形態學計量分析。由於形態計量分析要獲取骨組織標本，為有創性檢查，因而臨床上也常用血及尿的生化測定來估計骨轉換狀態。骨轉換率可簡單地理解為骨的代謝率。骨代謝偶聯（coupling）與失偶聯（uncoupling）：骨代謝偶聯繫指骨形成和骨吸收過程的互相聯繫。成年後骨代謝的主要表現形式是骨重建，因而亦稱骨重建偶聯。由於偶聯作用的功能細胞主要是成骨細胞和破骨細胞，所有又稱為成骨細胞與破骨細胞的偶聯。骨代謝失偶聯是指破骨細胞與成骨細胞的偶聯不能。而從局部骨骼的表現上看，主要反映在骨量的增減變化上。骨代謝失偶聯的後果有兩種，一種是成骨作用弱於破骨作用，臨床表現為骨質疏鬆；另一種是骨形成大於骨吸收，骨量增多（伴或不伴骨脆性增加），臨床表現為骨質硬化。骨礦含量（或骨礦密度）與骨的生物質量：骨礦物質含量（BMC）或骨礦物質密度（BMD）均代表骨組織的礦物質量，可用各種方法間接測出。但是骨BMC或BMD並不代表骨的生物質量。二、代謝性骨病的診斷方法（一）病史詢問兒童的年齡要註明出生月份、了解有無骨痛、四肢畸形和活動受限，有無手足搐搦、失眠，飲食的量和成分，有無多尿、口渴、夜尿增多、尿痛、血尿、腰痛等。體重有無改變及變化的特點。重點了解飲食習慣、煙酒嗜好，生活和工作環境有無氟骨症流行及其他重金屬接觸史等，有無長期應用藥物史，重點了解有無服用抗驚厥葯、抗癲癇葯、利尿劑、鋰鹽、鋁鹽、氟製劑及腎上腺皮質激素、甲狀腺激素、雌激素和避孕藥物史。家族一級親屬中及相關成員中有無類似疾病等，尤其要查詢有無骨折、骨痛、早年駝背等病史。（二）體格檢查要點上部量和下部量比例、臂長與身高比例等，並測量身長、臂長和坐高。重點檢查骨的發育情況，有無特殊步態，有無頭顱畸形，口腔牙齒、牙齦情況。重點檢查有無藍色鞏膜、白內障、視乳頭水腫、假性腦瘤表現。有無頸蹼，有無雞胸、佝僂病串珠、肋膈溝或漏斗胸。有無脊柱畸形、壓痛、叩擊痛，有無活動受限。四肢有無畸形、有無指（趾）粗短、有無「X」形或「O」形腿，有無不自主運動和錐體外系統陽性體征。（三）體征判斷方法「O」形腿：立位，兩足跟靠攏，兩膝關節正常時能貼緊，如相距3cm以下者為輕度，3～6cm為中度，6cm以上者為重度。「X」形腿：檢查方法與「O」形腿檢查法相同，兩膝關節靠攏，測量兩踝間距離，3cm以下為輕度，3～6cm為中度,6cm以上為重度。掌骨指數（metacarpalbone index）：用手第2、3、4、5掌骨縱軸的長度除以中點的密度，所得商數之和再除以4，其結果即為掌骨指數，正常者<8，Marfan綜合征≥8.4。掌骨征：將掌指關節屈曲，第4與第5掌骨遠端連線延長應超過第3掌骨遠端，即與中指相交。如第4掌骨較短則上述連線與第3掌骨相交，即為陽性。見於假性甲旁減I型或其他骨畸形、短指、橈骨彎曲及個別正常人。坐高：新生兒坐高為身長的70％，2歲時為60％，10歲時為52％，坐高為身長的一半左右為成人型身材。人工手痙攣（Trousseau）征：亦稱缺鈣束臂試驗。用血壓計袖帶包裹上臂，充氣加壓至血壓穩定於收縮壓與舒張壓之間，並維持3分鐘，如出現手抽搦發作，即為陽性，見於低鈣血症、低鎂血症、鹼中毒等。佛斯特（Chvostek－Weiss）征：亦稱面神經征。以指尖或叩診錘輕叩顴弓與口角間的面頰部，出現眼瞼及口角抽動為陽性，見於各種原因所致的低鈣血症、低鎂血症、鹼中毒等。正常新生兒亦可陽性。矮小：指身長低於標準身長3個標準差以上，或低於標準身長的30％以上者。助產士手：腕及掌指關節屈曲，指間關節伸直，拇指內收，手外形呈圓錐狀，見於手足抽搦症。抓物樣手：手掌肥厚、手指短，呈半屈狀不能伸直，可伴有骨骼畸形和特殊面容，見於粘多糖症。佝僂病手鐲：腕部呈鈍圓形環狀隆起，足踝關節處亦可有類似改變。見於佝僂病或成骨不全。三、代謝性骨病的輔助檢查（一）X線攝片各病幾乎都有一定的影像特點，X線圖像對診斷具非常重要的價值。（二）骨礦鹽密度測量骨質疏鬆的診斷主要依賴骨礦鹽密度測量。在20世紀70年代以前主要依賴於X線攝片，由於讀片結果受閱片人主觀經驗的影響很大，難以形成客觀性強的診斷標準。70年代以後逐漸開發了單光子吸收儀（SPA）、單能X線吸收儀（SXA）、雙光子吸收儀（DPA）、定量CT（QCT）和雙能X線吸收儀（DEXA）測量技術。SPA和SXA雖然測量精度高，但只能測量四肢骨，而DPA和QCT雖然可測量部位多，但精度不理想，DEXA兼具有測量精度高和可測部位廣泛的優點，已為國內外臨床醫生廣泛接受。但如要到斷骨結構，X線平片仍然是圖像最清楚的方法。（三）骨轉化標誌物測定（詳見第三章「甲狀旁腺疾病」的第一節「甲狀旁疾病的診斷和治療原則」）影像學檢查雖然可以對骨量和骨結構作出判斷，但不能反映骨代謝的病理生理學變化，骨組織形態計量雖能反映骨形成的動態變化，但用於評價骨吸收則準確性不高，且有創傷性，操作十分麻煩。由於骨膠原化學成分特殊，且成骨與破骨細胞行使功能時又能分泌特定的生化物質，這就為骨代謝的無創性動態分析提供了便利。近年在此基礎上開發了一系列反映成骨與破骨功能的生化標誌物測定。其作用為：1預測骨量丟失情況：體內骨轉化以骨吸收為先導，在吸收的骨面上成骨細胞增多、功能活躍，所以無論是成骨還是破骨指標升高都反映轉化增強。現已證明絕經後婦女持續高轉化會導致骨量快速丟失、骨折危險性增高，而低轉化者則骨量丟失緩慢、骨折發生率較低。2監測治療效果：骨質疏鬆防治藥物使用後骨密度變化緩慢，以致於要1～2年才能用儀器反映出來，而生化指標的測定可能在短期內對療效作出判斷。第二節 骨質疏鬆症一、概述骨質疏鬆症（Osteoporosis,OP）是一種以骨量低下，骨微結構破壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特徵的全身性骨病（世界衛生組織，WHO）。2001年美國國立衛生研究院（NIH）提出骨質疏鬆症是以骨強度下降、骨折風險性增加為特徵的骨髂系統疾病，骨強度反映了骨骼的兩個主要方面，即骨礦密度和骨質量。該病可發生於不同性別和任何年齡，但多見於絕經後婦女和老年男性。骨質疏鬆症分為原發性和繼發性二大類。原發性骨質疏鬆症又分為絕經後骨質疏鬆症（Ⅰ型）、老年性骨質疏鬆症（II型）和特發性骨質疏鬆（包括青少年型）三種。絕經後骨質疏鬆症一般發生在婦女絕經後5～10年內；老年性骨質疏鬆症一般指老人70歲後發生的骨質疏鬆；而特發性骨質疏鬆主要發生在青少年，病因尚不明。骨質疏鬆症是一個具有明確的病理生理、社會心理和經濟後果的健康問題。骨質疏鬆症的嚴重後果是發生骨質疏鬆性骨折（脆性骨折），這是由於骨強度下降，在受到輕微創傷或日常活動中即可發生的骨折。骨質疏鬆性骨折大大增加了老年人的病殘率和死亡率。骨質疏鬆症的危險因素包括以下內容：1不可控制因素：人種（白種人和黃種人患骨質疏鬆症的危險高於黑人）、老齡、女性絕經、母親家族史；2可控制因素：低體重、性激素低下、吸煙、過度飲酒、咖啡及碳酸飲料等、體力活動缺乏、飲食中鈣和/或維生素D缺乏（光照少或攝入少）、有影響骨代謝的疾病和應用影響骨代謝藥物。骨質疏鬆多發生於絕經後婦女，也常發生於存在骨破壞危險因素或基礎疾病的人群。美國有多達800萬名女性和200萬名男性患有骨質疏鬆（T<-2.5SD）。我國尚無公認的調查數據。一般認為，女性在絕經期（50歲左右）卵巢功能減退，骨丟失的速度急劇增加，大多數人會在70～80歲左右骨密度達到骨質疏鬆的診斷標準。可以預料，隨著人口的老齡化，骨質疏鬆患者將不斷增加。骨質疏鬆的最大危害是引起骨折，而其中以髖部骨折帶給病人的痛苦最大。髖部骨折的發生率在70歲後以每5年翻一倍的速度增加。髖部骨折並發深靜脈血栓和肺栓塞的機率很高（20％～50％），其術後一年死亡率為5％－20％。許多椎體壓縮性骨折患者沒有明顯癥狀，在臨床中僅能發現一部分，多因其它原因需做X線檢查時被偶然發現的。椎體骨折通常不需要住院治療，但與慢性病相關，也會造成死亡率的輕度增加。多發性骨折會導致身高縮短、脊柱後凸、繼發的疼痛及背部生物力學改變引發的不適癥狀，也會導致呼吸受限、還有一些腹部癥狀，如腹脹、早飽、便秘。二、診斷思路（一）臨床特點疼痛、脊柱變形和發生脆性骨折是骨質疏鬆症最典型的臨床表現。但許多骨質疏鬆患者早期常無明顯的自覺癥狀，往往在骨折發生後經X線或骨密度檢查時才發現已有骨質疏鬆改變。1.疼痛患者可有腰背酸痛或周身酸痛，負荷增加時疼痛加重或活動受限，嚴重時翻身、起坐及行走有困難。2.脊柱變形骨質疏鬆嚴重者可有身高縮短和駝背。椎體壓縮性骨折會導致胸廓畸形，腹部受壓，影響心肺功能等。3.骨折輕度外傷或日常活動後發生骨折為脆性骨折。發生脆性骨折的常見部位為胸、腰椎，髖部，橈、尺骨遠端和肱骨近端。其他部位亦可發生骨折。發生過一次脆性骨折後，再次發生骨折的風險明顯增加。（二）常規檢查1.骨密度測定雙能X線吸收法（DXA）是目前國際學術界公認的骨密度檢查方法，其測定值作為骨質疏鬆症的診斷金標準。其他骨密度檢查方法如各種單光子（SPA）、單能X線（SXA）、定量計算機斷層照相術（QCT）等根據具體條件也可用於骨質疏鬆症的診斷參考。進行骨密度測定臨床指征包括：165歲以上女性和70歲以上男性，無其它骨質疏鬆危險因素；265歲以下女性和70歲以下男性，有一個或多個骨質疏鬆危險因素；3有脆性骨折史和/或脆性骨折家族史的男、女成年人；4各種原因引起的性激素水平低下的男、女成年人；5X線攝片已有骨質疏鬆改變者；6接受骨質疏鬆治療進行療效監測；7有影響骨礦代謝的疾病和藥物史。2.骨質疏鬆的其它評估（篩選）方法：定量超聲測定法（QUS）：對骨質疏鬆的診斷也有參考價值，目前尚無統一的診斷標準。在預測骨折的風險性時有類似於DXA的效果，且經濟、方便，更適合用於篩選，尤其適用於孕婦和兒童。但監測藥物治療反應尚不能替代對腰椎和髖部骨量（骨礦含量）的直接測定。X線攝片法：可觀察骨組織的形態結構，是對骨質疏鬆所致各種骨折進行定性和定位診斷的一種較好的方法，也是一種將骨質疏鬆與其他疾病進行鑒別的方法。常用攝片部位包括椎體、髖部、腕部、掌骨、跟骨和管狀骨等。受多種技術因影響，用X線攝片法診斷骨質疏鬆的敏感性和準確性較低，只有當骨量下降30％才可以在X線攝片中顯現出來，故對早期診斷的意義不大。由於骨質疏鬆症患者常缺乏明顯癥狀，所以很多人是在體檢或因它目的攝片時才被發現，如椎體骨折。如果腰痛加重、身高明顯縮短時，應該進行椎體X線攝片。（三）實驗室檢查根據鑒別診斷需要可選擇檢測血、尿常規、肝、腎功能，血糖、鈣、磷鹼性酸酶、性激素、25-羥維生素D3和甲狀旁腺激素等。根據病情的監測、藥物選擇及療效觀察和鑒別診斷需要，據實際情況分別選擇合適的骨代謝和骨轉換的指標（包括骨形成和骨吸收指標）。這類指標有助於骨轉換的分型、骨丟失速率及老年婦女骨折的風險性評估、病情進展和干預措施的選擇和評估。臨床常用檢測指標有血清鈣、磷、25-羥維生素D3和1，25-雙羥維生素D3。骨形成指標：血清鹼性磷酸酶（ALP），骨鈣素（OC）、骨源性鹼性磷酸酶（BALP），I型前膠原C端肽（PICP）、N端肽（PINP）；骨吸收指標：空腹2小時的尿鈣/肌酐比值，或血漿抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）及I型膠原C端肽（S-CTX），尿吡啶啉（Pyr）和脫氧吡啶啉（d-Pyr），尿I型膠原C端肽（U-CTX）和N端肽（U-NTX）等（詳見第三章「甲狀旁腺疾病」的第一節「甲狀旁疾病的診斷和治療原則」）。（四）診斷和鑒別診斷骨質疏鬆有多種不同的診斷標準，建議參照世界衛生組織（WHO）推薦的診斷標準。此診斷標準以DXA測定為核心：骨密度值低於同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個標準差屬正常；降低1～2.5個標準差之間為骨量低下，也稱骨量減少；降低程度等於和大於2.5個標準差為骨質疏鬆；骨密度降低程度符合骨質疏鬆診斷標準同時伴有一處或多處骨折時為嚴重骨質疏鬆。此外，現在也通常用T-Score（T值）表示骨密度，即T值≥-1.0為正常，-2.5<T值<-1.0為骨量減少，T值≤-2.5為骨質疏鬆。值得注意的是，測定部位的骨礦密度對預測該部位的骨折風險價值最大，如髖部骨折危險用髂部骨密度預測最有意義。DXA骨密度測定值受骨組織退變、損傷、軟組織異位鈣化和成分變化以及體位差異等影響會產生一定偏差，也受儀器的精確度及操作的規範程度影響。因此，應用DXA測定骨密度要嚴格按照質量控制要求（參考國際臨床骨密度學會ISCD的共識意見）。臨床上常用的推薦測定部位是腰椎1-4和股骨頸，診斷時要結合臨床情況進行分析。
具體診斷步驟如下：
圖8-1 骨質疏鬆診斷流程三、治療措施（一）治療步驟骨質疏鬆的具體治療流程如圖8-2所示。（二）預防及治療一旦發生骨質疏鬆性骨折，生活質量下降，各種併發症更易致殘或致死，因此骨質疏鬆症的預防比治療更重要、更有意義。骨質疏鬆症初級預防的對象是未發生過骨折但有骨質疏鬆症症因素，或已有骨量減少者（-2.5<T≤-1），應防止發展為骨質疏鬆症，預防的最終目的是避免
發生第一次骨折。骨質疏鬆症的二級預防和治療指已有骨質疏鬆症（T≤-2.5）或已發生過骨折的人群，其預防和治療最終目的是避免初次骨折的和再次骨折。骨質疏鬆症的預防和治療策略包括：1.基礎措施調整生活方式，如攝入富含鈣、低鹽和適量蛋白質的均衡膳食。注意適當戶外活動，有助於骨健康的體育鍛煉和康復治療。避免嗜煙、酗酒和慎用影響骨代謝的藥物等。採取防止跌倒的各種措施，如注意是否有增加跌倒危險的疾病和藥物，加強自身和環境的保護措施（包括各種關節保護器）等。2.骨健康基本補充劑（1）鈣劑：我國營養學推薦成人每日鈣攝入量為800mg元素鈣，絕經後婦女和老年人為每日1000mg。如飲食中的鈣供給不足可選用鈣劑補充。（2）維生素D：維生素D有利於鈣在胃腸道的吸收。成年人推薦劑量為每日200IU（5μg），老年人因缺乏日照以及攝入和吸收障礙常有維生素D缺乏，故推薦劑量為每日400-800IU（10-20μg）。維生素D用於治療骨質疏鬆症時，與其它藥物聯合使用。臨床應用時應定期監測血鈣和尿鈣，酌情調整劑量。3.藥物治療已有骨質疏鬆症（T≤-2.5）或已發生過脆性骨折的患者，以及已有骨量減少（-2.5<T≤-1.0）並伴有骨質疏鬆危險因素者可考慮藥物治療。常用藥物包括：（1）抗骨吸收藥物：目前使用的抗骨吸收藥物分以下幾類：1）雙膦酸鹽類：它可有效抑制破骨細胞活性、降低骨轉換。大樣本的隨機雙盲對照臨床試驗研究證據表明阿侖膦酸鹽（Alendronate）可明顯提高腰椎和髖部骨骨密度，顯著降低椎體及髖部等部位骨折發生的危險。國內已有阿侖膦酸鹽製劑。其他雙膦酸鹽和羥乙基雙膦酸鹽（Etidronate）也可以探索性地應用（周期用藥）。應用時應根據各種製劑的特點，嚴格遵照正確的用藥方法。2）降鈣素類：能抑制破骨細胞的生物活性和減少破骨細胞的數理量。可預防骨量丟失並增加骨量。目前應用於臨床的降鈣素類製劑二種：鮭魚降鈣和鰻魚降鈣素類似物。隨機雙盲對照臨床試驗研究證據顯示每日200IU合成鮭魚降鈣素鼻噴劑（密蓋息），能降低骨質疏鬆患者的椎體骨折發生率。降鈣素類藥物的另一突出特點是能明顯緩解骨痛，對骨質疏鬆性骨折或骨骼變形所致的慢性疼痛以及骨腫瘤等疾病引起的骨痛均有效，因而更適合有疼痛癥狀的骨質疏鬆症患者。3）選擇性雌激素素受體調節劑（SERMs）；有效抑制破骨細胞活性，降低骨轉換至婦女絕經前水平。大樣本的隨機雙盲對照臨床試驗研究證據表明每日60mg雷諾昔芬（Raloxifene），能阻止骨丟失，增加骨密度，明顯降低椎體骨折發生率，預防和治療絕經後骨質疏鬆症。該葯只用於女性患者，其特點是選擇性地作用於雌激素的靶器官，對乳房和子宮內膜無不良作用，能降低雌激素受體陽性浸潤性乳癌的發生率，不增加子宮內膜增生分子宮內膜宮內膜癌的危險，另外，對血脂有調節作用。4）雌激素類：此類藥物也只能用於女性患者。雌激素類藥物能抑制骨轉換阻止骨丟失。臨床研究已充分證明雌激素或雌孕激素補充療法（ERT或HRT）能降低骨質疏鬆性骨折的發生危險，是防治絕經後骨質疏鬆的有效措施。基於對激素補充治療利與弊的全面評估，建議激素補充治療遵循以下原則：1適應證：有絕經期癥狀（潮熱、出汗等）和/或骨質疏鬆和/或骨質疏鬆危險因素的婦女，尤其提倡絕經早期開始用收益更大風險更小；2禁忌證：雌激素依賴性腫瘤（乳腺癌、子宮內膜癌）、血栓性疾病、不明原因陰道出血及活動性肝病和結締組織病為絕對禁忌證；子宮肌瘤、子宮內膜異位症、有乳腺癌家族史、膽囊疾病和垂體泌乳素瘤者慎用；3有子宮者應用雌激素時應配合適當劑量的孕激素製劑，以對抗雌激素對子宮內膜的刺激，已行子宮切除的婦女只用雌激素，不加孕激素；4激素治療的方案、劑量、製劑選擇及治療期限根據患者情況個體化調整；5各藥物應選擇最低有效劑量；6堅持定期隨訪和安全性監測（尤其是針對乳腺和子宮的監測）；7根據每位患者的特點每年進行利弊評估後決定是否繼續用藥。（2）促進骨形成藥物：主要指甲狀旁腺激素（PTH）；小劑量rhPTH（1-34）有促進骨形成的作用，能有效地治療絕經後嚴重骨質疏鬆，增加骨密度，降低椎體和非椎體骨折發生的危險，因此適用於嚴重骨質疏鬆症患者。治療時間不宜超過2年。一般劑量是20μg/d，肌肉注射。（3）其它藥物：1）活性維生素D：適當劑量的活性維生素D能促骨形成和礦化，並抑制骨吸收。有研究表明，活性維生素D對增加骨密度有益，能增加老年人肌肉力量和平衡能力，降低跌倒的危險，進而降低骨折風險。老年人更適宜選用活性維生素D，它包括1α羥維生素D（α-骨化醇）和1，25雙羥維生素D（骨化三醇）兩種，前者在肝功能正常時才有效，而後者不受、肝、腎功能的影響。2）中藥：經臨床證明有效的中成藥亦可按病情選用。3）植物雌激素：尚無有力的臨床證據表明目前的植物雌激素製劑對治療骨質疏鬆有效。四、預後評價骨質疏鬆的預後取決於是否骨折及骨折引起併發症的情況，骨折後有一定的致死、致殘率。認真落實防治措施，可以使骨量和骨強度上升，明顯降低骨折可能性。五．最新進展和展望只要重視預防，完全可能大幅度減少骨質疏鬆的患病率。隨著研究的深入，新的預防和治療的藥物不斷出現，如(receptor activator of nuclear factor kB ligand, RANKL)阻斷劑Denosumab、鈣感受體的下調劑（Calcilytics）、PTH相關蛋白等。將來對嚴重骨質疏鬆的治療也會有更多更好的辦法。第三節 佝僂病和骨軟化症一、概述佝僂病和骨軟化症是新形成的骨基質（即類骨質）不能正常礦化的一種代謝性骨病，均屬鈣化作用紊亂的疾病。佝僂病是指發生在嬰幼兒童骨骺處尚未閉合的生長板軟骨鈣化缺陷，而骨軟化症是指發生在骨骺板已閉合的成人骨基質礦化障礙。骨的礦化是一個複雜的過程，只有滿足以下條件，骨形成表面才能發生適宜的礦化：1骨形成細胞有足夠的活性；2骨基質的成分和合成速率正常；3細胞外液中有足夠的無機鹽離子（鈣、磷）；4PH值合適礦化；5礦化作用抑制物的濃度被控制在正常範圍。相反，導致臨床礦化異常的機制很多，見表8-3。紊亂情況 可能機制甲狀旁腺功能亢進症術後基質合成速度大於礦化作用速度骨纖維發育不全膠原基質缺陷成人磷酸鹽尿病礦化場所的磷酸鹽濃度不足營養性骨軟化症（維生素D缺乏） 鈣和磷酸鹽濃度不足（與維生素D本身的作用相關？）系統性酸中毒礦化作用的PH值不適當磷酸酶缺乏抑制物（無機焦磷酸鹽？）濃度過多表8-3導致礦化作用紊亂的不同機制舉例礦化作用的主要驅動力是無機磷酸鹽（Pi）的濃度，這種正常礦化部位的關鍵陰離子主要從血漿中產生，因此控制Pi在腎小管的重吸收在礦化作用中是最重要的過程。另外，位於成骨細胞表面的組織非特異性鹼性磷酸酶（TNAP）呈無機焦磷酸酶作用，產生更多的Pi促進礦化過程。骨軟化症和佝僂病可以是TNAP基因失活性突變所致，而且TNAP減少還可導致礦化作用的強力抑制物無機焦磷酸鹽（PPi）的沉積。佝僂病和骨軟化症同屬骨骼轉換率紊亂，是由於新形成的骨基質礦化不足引起的，而不是礦物質從成熟骨中流失所導致的。由於各種佝僂病和骨軟化症的礦化缺陷機制不盡相同，血清鈣磷水平也不盡相同。雖然考慮「鈣磷乘積」對臨床診斷有幫助，但有時該乘積正常，甚至升高也會發生此症。因為還有其他代謝過程中的因素參與。營養性氫氧化鋁的攝入（或其他不被吸收的氫氧化物）維生素D缺乏飲食攝入少腎小管磷酸鹽重吸收受損內源性合成缺乏遺傳性陽光照射不充足X連鎖的低磷佝僂病（維生素D抵抗佝僂病－顯性遺傳避光其他因素，如遺傳、年齡等成年發病的低磷維生素D抵抗骨軟化症－顯性遺傳鈣缺乏飲食攝入少獲得性胃腸道的散發的低磷骨軟化症腸源性腫瘤誘發的佝僂病和骨軟化症（包括多發性神經纖維瘤和纖維發育異常）吸收不良的小腸疾病，廣泛的腎小管受損（范可尼綜合症）腹部疾病原發腎臟的部分或全部胃腸切除自發性腸內分流散發性肝膽源性家族性肝硬化與全身代謝過程相關膽道瘺胱氨酸貯積症膽道閉鎖肝糖生成異常胰源性Lowe綜合症慢性胰腺功能不全維生素D代謝紊亂遺傳性與腎臟疾病相關的全身性紊亂（腎前性）單純25羥維生素D缺乏遺傳性維生素D依賴性佝僂病Ⅰ型先天缺陷（Wilson』s病，酪氨酸血症維生素D依賴性佝僂病Ⅱ型獲得性甲狀旁腺功能減退多發性神經纖維瘤抗驚厥劑獲得性腎功能不全多發性骨髓瘤酸中毒腎病綜合症遠端腎小管酸中毒（經典或Ⅰ型）移植腎原發性中毒散發的重金屬（鉛）家族性繼發性半乳糖血症（進食半乳糖後）藥物遺傳性果糖不耐受伴腎鈣質沉著（長期果糖攝入後）過期的四環素Fabry病原發性礦化作用缺陷遺傳性高丙種球蛋白血症低磷血症髓質海綿腎骨快速形成的狀態伴和不伴有相關的：腎移植後骨重吸收缺陷獲得性甲狀旁腺功能亢進症術後伴囊性纖維性骨炎輸尿管乙狀結腸吻合術藥物誘發性骨硬化症長期服用醋唑磺胺基質合成缺陷長期服用氯化銨骨纖維發育不全慢性腎功能不全其他多方面的磷酸鹽缺乏鋁中毒飲食慢性腎功能不全低磷酸鹽攝入完全胃腸外營養表8-4 佝僂病和骨軟化症病因分類二、診斷思路（一）佝僂病和骨軟化症的臨床特徵佝僂病的臨床表現主要為骨骼疼痛、畸形、骨折、骨骺滑脫生長混亂。低鈣是發病的先兆。一些兒童，特別是維生素D缺乏的兒童，肌肉無力和肌張力減弱十分突出。佝僂病臨床表現的特點如下：1鈣化作用減弱主要影響生長迅速的骨骼部分；2佝僂病對軟骨內骨的影響多於膜內骨；3骨的中間和遠端生長速度不一，佝僂病同樣影響生長速度快的部位；4在生長的不同階段，不同的骨生長速度不同，當佝僂病活躍時，這些因素可決定其臨床表現。例如，出生時頭顱骨生長迅速，可出現顱骨軟化，前後囟門閉合晚，有乒乓球感，呈方顱。出生第一年，上肢和肋骨生長迅速，所以這些部位的異常表現突出，如肋串珠。佝僂病癥狀尺側多見，因為尺側遠端骨骺的生長速度大於橈側的速度；5較輕的佝僂病發生骨骼畸形是由於骺板處的生長缺陷所導致，而與骨幹彎曲無關；6一些類型的佝僂病，有繼發性甲狀旁腺功能亢進的影像學改變（骨膜下重吸收，最常見於干骺端）；7一般4歲前出現的畸形隨著佝僂病的治癒可自行緩解，而4歲後畸形會永久存在（身材矮小，膝內翻和膝外翻）；8青春期發病的佝僂病稱為遲發佝僂病，可產生嚴重的紊亂和膝外翻；9當兒童佝僂病十分嚴重時會出現成人骨軟化症的表現，如Losser』s帶和椎體中央凹陷增加。典型患佝僂病的嬰幼兒，普遍表現為懶洋洋，不活潑。嬰兒肌病的特有表現是四肢鬆軟，肌張力減退；年長兒童的肌病表現與成人的肌無力表現相似。嬰兒還可以出現頂骨扁平，前額隆起，顱骨軟化和骨縫增寬。增厚的生長板在臨床上表現為肋骨末端的肋串珠，當腕部受累時可以刺激產生兒童類風濕關節炎。還可以出現骨盆骨折，骨骼有易發生骨折的傾向。當出現疼痛時，表現一般也不明顯，在膝關節或其他沉重關節疼痛略突出。患兒還可表現為牙齒萌出延遲，缺乏光澤。成人骨軟化症單純通過臨床表現難以判斷。有些類型可表現為廣泛的骨痛和肌無力。疼痛最早出現在髖部，為了避免疼痛患者行走呈蹣跚步態。肋骨、椎體和長骨易發生骨折，並進一步發展為畸形。還有患者可表現為類似風濕性關節炎樣的對稱性的多關節痛。（二）X線攝片佝僂病和骨軟化症骨骼的影像學改變反映了它的組織生理學改變。一般表現：佝僂病主要表現為骨骺生長板增厚呈杯狀，同時由於肥厚帶的鈣化作用減弱和松質骨的礦化作用不充足，骨幹邊緣呈現模糊不清。干骺端的小梁結構異常，骨幹的皮質骨變薄，呈弓型彎曲。骨軟化症通常骨密度下降，骨小梁稀疏，邊緣模糊，皮質骨不同程度變薄。一些患者的影像學改變與骨質疏鬆的表現很難區分。假骨折征（pseudofractures）：是可以被射線透過的線，通常與骨表面方向垂直。這些半透明帶被稱為假骨折征或Looser』s帶，與周圍骨相比其放射線密度低。它們通常好發於有較大動脈穿過的骨骼，常見於股骨內側面常見，特別是股骨頸附近、骨盆、肩胛骨的外側邊、腓骨上部和跖骨。骨質增生：一些骨軟化症患者的骨骼影像密度是增強的，而非減少，尤其是腎小管磷酸鹽漏出增多的患者。增生骨的結構異常，受到輕微的外力易骨折。其他：X連鎖的骨軟化症（和佝僂病）患者，另外發現有肌腱和韌帶的鈣化（類似骨化作用）。（三）其他檢查例如骨活檢標本的形態計量分析，對可疑骨軟化症的成人可以取髂骨標本觀測類骨質面積。（四）診斷根據佝僂病和骨軟化症骨骼的典型影像學改變基本可以確定診斷。但病情輕者的影像學改變往往不明顯，較難確診，需藉助實驗室化驗和試驗性治療，其中骨活檢標本的形態計量分析價值較高。佝僂病和骨軟化症診斷流程如下：
三、治療措施佝僂病和骨軟化症患者的治療目標是：1糾正低鈣血症，緩解癥狀，預防低鈣血症臨床表現的發生（尤其是癲癇大發作）；2糾正和預防骨骼畸形以及繼發性甲狀旁腺功能亢進症引發的損害；3預防伴有高鈣血症、高尿鈣、腎鈣質沉著和腎結石的維生素D過量。對於年輕成人，維生素D的推薦每日攝入量是200IU，但目前越來越多的證據顯示這個量是不夠的。迄今為止，血清25-羥維生素D的正常低值還未明確。Parfitt解釋了維生素D缺乏症進展的三個階段：1期以腸內鈣吸收減少為特徵，導致無骨的組織學改變的骨質疏症；2期為鈣吸收減少引起的骨質疏鬆以及僅有早期組織學特徵而無臨床表現或實驗室檢查無異常的骨軟化症；3期指臨床和組織學的骨軟化症。目前已發現，補充上述推薦劑量的維生素D可阻止2期和3期的改變，但未發現對1期有效。目前維生素D缺乏性骨病治療的方案有數種。經典的維生素D缺乏引起的佝僂病和骨軟化症生化反應很明確，所以一般建議嘗試每日小劑量口服維生素D50ug（2000IU），連續3到4周。但這個劑量不能滿足其他與代謝相關的佝僂病的需求，如腎功能不全、吸收不良及各種遺傳和獲得性的維生素D抵抗和缺乏。長期服用抗驚厥藥物的患者也需要更高的維生素D劑量。由於長期的抗驚厥治療對兒童骨骼成長的影響遠大於成人，所以兒童患者需要更長期的治療。為預防中老年人維生素D缺乏，可以每年兩次口服2.5mg維生素D2，而每天口服500IU（12.5ug）也能減少成人骨的丟失，特別是有亞臨床維生素D缺乏傾向的老年患者。連續3個月使用相對低劑量的1α-羥維生素D3（0.5ug/d）或維生素D2，可以校正骨軟化症。800～1000IU的維生素D可以減少長期服用抗驚厥葯的癲癇患者骨丟失。儘管維生素D缺乏的佝僂病和骨軟化症患者其血鈣、血磷、鹼性磷酸酶、免疫反應的PTH等指標變化不同，但是給予維生素D治療後都能使骨疾病治癒。一般治療後血磷迅速升高，而血鈣恢復正常較遲，這可能是鈣在骨中沉積的結果。血鹼性磷酸酶和免疫反應的PTH下降及X線表現的改善也較遲。因此在治療的最初幾月，即使血鹼性磷酸酶和X線表現不能恢復正常，也不能誤認為治療缺乏效果。維生素D缺乏的佝僂病和骨軟化症禁用磷酸鹽，因為它有發生低鈣和手足搐愵的潛在風險。1,25雙羥維生素D3最常用於腎臟生成的代謝產物減少或受損（甲狀旁腺功能減退症、假性甲狀旁腺功能減退症、腎功能不全、維生素D缺乏佝僂病Ⅰ型、腫瘤誘發的骨軟化症、低磷佝僂病）和在細胞水平對其作用抵抗（維生素D依賴的佝僂病Ⅱ型）的疾病治療。有時與維生素D依賴的佝僂病Ⅱ型相關的佝僂病和骨軟化症對其他維生素D治療有反應，但補充1,25雙羥維生素D3仍是必需的，且每日劑量要求達到15ug～25ug。儘管如此，此藥物的補充仍不能收到滿意療效，在此情況下，長期胃腸外補鈣十分重要。維生素D治療的副作用是高血鈣和高尿鈣。維生素D過量，腸道鈣吸收增加和骨破壞作用增強就導致高血鈣。高鈣加重腎功能損害，可導致腎鈣質沉積、腎結石、泌尿道感染甚至死亡。維生素D治療還可使血清25羥維生素D異常升高。患者可能無癥狀，也可出現食慾下降、噁心、嘔吐、體重下降、頭痛、便秘、多飲多尿和意識狀態改變。中性磷酸鹽類可用於治療低磷血症，常用鈉鹽和鉀鹽，或兩者的混合物。中性磷酸鹽應頻繁間隔給葯，具體補充數量因人而異，對於有多種缺陷的個體，要求每4到6小時補充1000mg元素磷，發揮升高血磷的作用。治療的效果不能僅憑一次空腹血磷水平來判斷，而應綜合每種劑量治療後不同時間的多次血磷檢測結果進行判斷。腫瘤誘發的骨軟化症則首先要求對腫瘤進行手術切除或放療。佝僂病和骨軟化症治療流程如下：
四、預後評價一般4歲前出現的畸形隨著佝僂病的治癒可自行緩解，而4歲後畸形會永久存在，如身材矮小、膝內翻和膝外翻等。成人的骨軟化症如得到及時診斷，經過治療預後尚可。五、最新進展和展望新型活性維生素D正在開發中，這些葯只促礦化，而不會升高血鈣，可避免高血鈣和高尿鈣。第四節 多發性骨纖維結構不良症一、概述多發性骨纖維結構不良症（polyostotic fibrousdysplasia，POFD）,又稱Albright綜合征或McCune-Albright綜合征（MAS）。該病最早由McCune（1936年）和Albright（1937年）描述，是一種骨生長發育性病變，臨床以骨骼損害、性早熟和皮膚色素沉著為三大主征的疾病。少數病人還合併其它內分泌功能的異常。男女均可患病,但多見於女性，男女比例為1:3～6。廣泛存在於人體細胞內的鳥嘌呤核苷酸結合蛋白（guanine nucleotidebinding protein，G蛋白）分刺激性G蛋白（Gs）和抑制性G蛋白（Gi）。POFD患者組成Gs的a亞基發生了基因突變，使Gs的功能受損,導致細胞內的cAMP增高。其結果是：①激活那些依賴cAMP作用的受體（如ACTH、TSH、FSH、LH受體）,使相關的激素作用增強。例如,使黑色素細胞分泌黑色素增多致皮膚色素沉著；②機體對多種激素產生抵抗,如對PTH抵抗；③活化的Gs下調骨鈣素水平,增加了前成骨細胞的增殖,使其分化受抑制,導致骨纖維發育不良,形成骨組織結構畸形。Gs的a亞單位的突變位於基因編碼的R201C或R201H部位。二、診斷思路（一）臨床特點1.骨骼損害骨損害以灶性病變為主。灶性病變處由纖維結締組織和散在的未成熟的交織骨骨片和軟骨組織結節組成。骨損害為骨髓腔向骨皮質膨脹,導致骨皮質變薄。部分局部的病變可有液化、囊變、出血和軟骨結節內的骨化而形成局灶性畸形,累及骨承重部位可導致跛行,甚至病理性骨折。上述病變可累及全身各種骨骼,單發者以股骨、脛骨和肋骨最常見,脊柱和骨盆相對少見。面骨過度增生,使面容不對稱,鼻竇閉塞。脊柱、骨盆和四肢長骨損害導致骨畸形、病理性骨折和骨痛。多發者累及身體雙側或以一側為主,下肢、股骨、脛骨和骨盆較常見。2.皮膚色素沉著 皮膚色素沉著發生於骨骼病變的同側,多見於背部,亦多見於口唇、頸背、腰臀部和大腿等處。呈局限性深褐色扁平斑,典型的色素斑Cafa-au-lait斑點形狀不規則，常為小片壯分布。3.性早熟以女性多見,性早熟的年齡多在6歲以前,女性性早熟與骨齡相一致。男孩患者性早熟明顯少見。4.多內分泌異常及其他器官病變 除以上三大主征的兩種或一種異常外,有些病人還存在其它內分泌或非內分泌的異常。（1）甲狀腺異常：出現甲狀腺腫並傾向於發生多發性結節,結節常為良性,顯示放射性碘攝取率增高。常並發甲亢。甲狀腺病理顯示無淋巴細胞浸潤。甲狀腺相關抗體陰性。（2）皮質醇增多症：在POFD中並不如甲亢和性早熟常見。POFD患者發生的皮質醇增多症的年齡可能很早且癥狀嚴重。ACTH水平較低,大劑量地塞米松不能抑制。（3）肢端肥大症和高泌乳素血症：POFD伴發的肢端肥大症與散發性垂體生長素瘤引起的肢端肥大症類似。生長激素（growthhormone，GH）水平增高不受葡萄糖抑制。肢端肥大症往往與高泌乳素血症合併存在,可有溢乳和性腺功能低下。病理結果顯示最常見的病因是垂體的腺瘤或結節性增生。（4）高磷酸尿和低磷血症佝僂病或骨軟化可與POFD合併存在。（5）其他：肝臟的異常包括嚴重的新生兒黃疸,肝臟的酶活性增加,肝活檢時發現膽汁淤積和膽管異常的表現。心臟的異常包括心臟擴大、持續心動過速、發生於年輕患者的猝死。（二）常規檢查1.X線檢查：此病患者骨組織被異常增生的纖維組織所取代,表現為不同程度的骨膨脹,骨皮質變薄,但仍完整。X線片呈囊狀改變、毛玻璃樣改變、絲瓜筋狀改變或蟲蝕狀改變。2.CT及MRI檢查：CT的密度解析度高於X線，而MRI對MAS的病理顯示比常規X線或CT片更敏感,能顯示大部分在X線平片或CT片上不能顯示的病灶（如壞死、液化、出血）。3.生化或放射免疫檢查：其改變與患者具體存在的異常情況有關,如合併甲旁亢則血鈣可升高,尿磷增多,血磷降低,ALP增高；合併性早熟時血清雌、孕或雄激素水平增高；合併肢端肥大症和高泌乳素血症則可測得增高的GH或泌乳素（prolactin，PRL）等。（三）診斷標準具有以下第1項或第2項則診斷可成立,如具有第3項應高度疑診：1具有骨損害、皮膚色素沉著和性早熟三大主征；2具有骨纖維結構不良的X線表現,皮膚Cafa-au-lait斑點,年齡在30歲以下,伴有內分泌或非內分泌的異常；3具有三大主征中的兩種或一種,同時有其它內分泌或非內分泌異常的年輕患者。（四）鑒別診斷本病主要應與變形性骨炎和神經纖維瘤病鑒別。1.變形性骨炎變形性骨炎無性早熟，亦無色素沉著的Cafa-au-lait斑點，而血ALP明顯升高，這些特點可資鑒別。2.神經纖維瘤此病也累及骨骼，常合併有咖啡斑，與POFD類似。但神經纖維瘤病一般有皮下結節，且不合併內分泌異常。三、治療措施及預後本病的預後主要取決於患者合併異常的情況。文獻中尚未見有關本病惡變的報告。此病有自限傾向，以下的治療措施可改善一些臨床癥狀：（一）骨損害的內科治療1.降鈣素密鈣息50～100U或益鈣寧40U隔日或一周兩次肌注。有人認為該葯對骨畸形造成的局限腫脹和骨折刺激神經末梢引起的疼痛有明顯止痛作用。2.二磷酸鹽製劑 帕米膦酸鹽（pamidronate）60mg/d，連續三天靜脈滴注，每6個月重複一次，在治療2～3個療程後骨痛及步態異常消失。（二）骨畸形的外科治療對於POFD的嚴重肢體畸形可行截骨矯形術，但術後有可能複發。若病變迅速增長，要警惕惡變為骨纖維肉瘤或骨肉瘤可能，此時不宜放射治療，以免誘發惡變。（三）性早熟的治療1.羥孕酮5～10mg/d，可抑制卵泡刺激素、黃體生成素分泌。2.酮康唑 具有抑制腎上腺和性腺類固醇合成的作用。3.他莫昔芬（tamoxifen）是目前認為最優秀的抗非促性腺激素依賴性性早熟的藥物。（四）其他內分泌異常的治療不同的內分泌異常的治療可分別參照本書相關章節。（少見病，故此節無新進展內容）
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