轉氨酶升高，他汀類藥物還能繼續用嗎？

他汀類藥物，即羥甲基戊二醯輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑製劑，通過抑制體內膽固醇的合成，發揮調脂作用，同時還具有穩定動脈粥樣硬化斑塊、抗炎、改善血管內皮細胞穩定性等作用，臨床廣泛用於冠心病、腦卒中等疾病的二級預防。

但臨床上，不少應用他汀類藥物的患者在治療過程中出現轉氨酶升高，部分患者甚至發展為藥物性肝炎。那麼，出現肝功能異常後，他汀類藥物還能否繼續使用？此時，藥物調整的指征和策略又當如何界定？

他汀類藥物引起轉氨酶升高的特點

相關資料顯示，所有他汀類藥物均有可能引起轉氨酶升高。在所有接受他汀治療患者中，約 1%～2% 出現肝酶水平升高超過正常值上限 3 倍。他汀類藥物引起的轉氨酶升高，多發生在開始用藥後的 3 個月內，呈劑量依賴性，停葯後肝酶水平即可下降，具體機制尚不明確。目前多數學者認為，轉氨酶短暫性超出正常範圍，是器官適應他汀的過程和膽固醇降低的結果，並非肝功能損傷的標誌。

肝功能異常時，他汀類藥物調整原則

1. 對於單純性轉氨酶升高的無癥狀患者（轉氨酶 ＜ 3ULN），不需要調整劑量或中止治療；

2. 用藥過程中，如果 AST 和（或）ALT ≥ 3ULN，則應考慮停葯或減量，同時每周複查肝功能，直至恢復正常；

3. 轉氨酶升高同時伴有肝大、黃疸、直接膽紅素升高或凝血時間延長的患者應考慮停葯；

4. 肝功能輕度受損的非酒精性脂肪肝（NAFLD）、乙肝（HBV）、丙肝（HCV）和代償期肝硬化患者，使用他汀類藥物安全，其中，攜帶 HBV 和代償期肝硬化患者，應加強肝功能監測；

5. 活動性肝病、失代償期肝硬化、急性肝衰竭患者禁用他汀類藥物；

6. 瑞舒伐他汀具有親水性，90% 以原形通過腎臟排泄，肝功能不全的患者宜選用；

7. 阿托伐他汀、辛伐他汀等主要經肝臟代謝後由經膽汁清除，腎功能不全的患者宜選用。

圖1 肝功能相關的他汀類藥物應用策略

或可替代他汀類的降脂藥物

1. 依折麥布：作為膽固醇吸收抑製劑，依折麥布是當前他汀類藥物不耐受或單獨使用他汀類藥物治療不達標時的首選二線用藥。在單獨應用依折麥布的臨床對照研究中，依折麥布與安慰劑造成的轉氨酶升高（ALT/AST ≥ 3ULN）發生率相近。對於輕度肝功能不全患者（Child-Pugh 評分 5~6 分），無需調整用藥劑量；中、重度肝功能異常患者不推薦使用依折麥布治療。

2. 膽汁酸螯合劑：為鹼性陰離子交換樹脂，在小腸內與膽汁酸結合阻止其重吸收，促進膽固醇在肝內合成膽汁酸，從而使肝臟 LDL-C 受體活性增加，去除血漿中 LDL-C。可阻斷腸道內膽汁酸中膽固醇的重吸收。常見不良反應有胃腸道不適、便秘和影響某些藥物的吸收。此類藥物的絕對禁忌證為膽道完全閉鎖、異常 β 脂蛋白血症和血清 TG＞4.5 mmol/L（400 mg/dl）。

3. PCSK9 抑製劑

PCSK9 是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與 LDL 受體結合併使其降解，從而減少 LDL 受體對血清 LDL-C 的清除。通過抑制 PCSK9，可阻止 LDL 受體降解，促進 LDL-C 的清除。研究結果顯示 PCSK9 抑製劑無論單獨應用或與他汀類藥物聯合應用均明顯降低血清 LDL-C 水平，同時可改善其他血脂指標。歐盟醫管局和美國 FDA 已批准 evolocumab 與 alirocumab 兩種注射型 PCSK9 抑製劑上市。初步臨床研究結果表明，該葯可使 LDL-C 降低 40%～70%，並可減少心血管事件。至今尚無嚴重或危及生命的不良反應報道。

編輯|孫紫煙 文|孫國龍 來源|心血管時間

參考資料

1. 中國成人血脂異常防治指南修訂聯合委員會. 中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）. 中國循環雜誌，2016，31（10）：937-953.

2. 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識組. 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識. 中華內科雜誌，2015，54（5）:467-477.

3. 廖敏輝等. 他汀類藥物引起轉氨酶升高的研究進展 [J]. 解放軍學報，2015，31（2）158-160.

4. 高海洋等. 他汀類藥物導致肝損傷的診斷和監測 [J]. 心血管病學進展，2017，38（3）271-276.

5. 瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、依折麥布等藥品說明書.