自閉症的表觀遺傳發生論 ? 北美醫學與健康

王曉春博士

[譯釋者按]著名自閉症生化專家 Richard Deth在自閉症領域研究多年，總結了近年來的關於自閉症的生化研究後提出自閉症的表觀遺傳起源論這一新見解，並對將來該領域的發展前景提出樂觀的展望。由於文章引用和使用較新的研究成果和概念和較多的數據涉及面寬，因而並不適合大多數讀者全面閱讀，而是由譯作者取其重要點並加入很多註解和旁證，以便讀者更好地理解其精華。有進一步興趣的讀者可閱讀原文：Deth RC, Whodgeson N. Autism: A Neuroepic Genetic Disorder. 2012:3(5):9-19.

說起自閉症的危害及快步增長我們用不著多費口舌了，但對於它的定義和治療卻仍然眾說紛紜。普遍認定（作者本人也是）自閉症是神經發育失常。但「失常」意味著什麼，怎樣失常法？到底是什麼導致了自閉症？有人說腸胃是病根；有人說疫苗是元兇；有人又說免疫失調是答案；有人指出缺氧缺血是問題所在；有人指出正相反高氧壓及氧自由基是背後槍手（本文持類似觀點）；更有人說，這根本不是病，其中一些佼佼者是冷靜的思想者，他們在精神上比正常人還「健康「……

不是因為我們第一線的戰士們不敬業，相反，也許我們沖得太前了，以至於看不清其他人的位置，在幹什麼。也許我們都要退後一步，反而能更好地看清我們的前景，選擇最正確的方向。

我要指出一點，儘管我們各路神仙是各執一詞，但最終的拼盤圖景一定不是非此即彼，不是「A或是B或是C「，而是每個分景都有貢獻，都要算數，是」A加上B加上C「，有如瞎子摸象，每個瞎子都不對又都對，他們所知的總和方才是正確的全景。

在研究方法學上我們也要更上一層樓。對於這類流行病學問題（甚至更寬）人們有一種思維傾向，那就是注重平均化的整體數據。然而事實每每表明，我們可以從個體所學到的信息遠多於從大樣本平均值所學到的，因為人類基因個性的巨大差異性使得許多有意義的信息在數據統計中被消音了。

要解釋好本文精髓，需要解釋和澄清一些概念。

基因：沒有人不知道基因一詞，它是人類機體的信息來源，如果將人類看成一部機器，基因就是這部機器的藍本。目前生化學家已經擁有完備的及生物的基因圖譜。

基因表達：藍本是靜態的，然而它要真有價值，卻是在確定時間點讓特定內容顯現出來（被表達）而剩餘的部分必須掩蓋起來。一個人從胚胎到老年一直使用一本書（其實整個生物界都像是在共用一本相似的書），唯一區別是我們所看到的基因密碼是以何種機制導致該生物體的生理形狀（如身體的長度，眼睛的顏色，以及智商）？為什麼要被有選擇地表達，被表達基因組怎麼正好聯合導致預想的結果？掌控表達時間的機理又是什麼？遺憾的是人類的智慧短缺，雖手捧天書依然看不清「門道」，但確實看清一些「熱鬧」：在生長因子和激素激發下，表達因子（transcription factor， TF）可粘接於DNA特定區段並由此阻斷該區段基因的表達，這種粘接還可被釋放而使之重新獲得表達功能，機體正是通過這種方式控制表達因子的功能及DNA的表達，從而有機地調控機體生長和生化進程。

DNA甲基化：DNA某些特定位點（只在胞嘧啶即cytosine上，稱CpG位點）可以被CpG結合蛋白（MBDP）取代為甲基（-CH₃），稱為DNA甲基化。機體中的甲基化多達200多種，但針對DNA的甲基化只有這一種，後果是阻滯或阻止了這段基因的自由表達，因而可說是上述表達因子調控機制外另一種有效調控，只是這種調控大多有隨機和反常的性質，並被認定為多種病理過程的根源。需要指出這種甲基化雖是可逆的但強度可以很強，甚至可遺傳3-4代，這使它具備了成為疾病甚至遺傳病的條件。見下條。

疾病的表觀遺傳學（epigenetics of a disease or condition）

或稱疾病的表觀遺傳發生論。漢語在表達一些科技術語不夠精確且有誤導性，表觀遺傳學一詞可算是一例（直觀的譯法可能是「疾病的外成論「）。因而更要仔細體會。這是解釋某種疾病生成機理的一種學說。某些外在因素如毒素等對DNA表達的干擾例如甲基化等導致了該病症的生成。這類病症就病因來說後天為環境造成的屬外源疾患（-epi）但它在病程上因造成的基因改變的後果可持久至終身甚至隔代因而有明顯的基因疾患的屬性。由此合成出表觀遺傳學這一學說。筆者認為自閉症屬此範疇。

毒素等對DNA表達的干擾在近年被越來越多地被揭示出來。多少年人類作為被造之物無從得知自身的奧秘，對控制自身最重要的生化過程-基因表達一無所知，可以說既無「知情權「更無「發言權「。然而現代文明打開了潘多拉德盒子，放出了很多「魔鬼（毒素）「，其中之一就是原本固若金湯的基因調控系統遭到侵擾，由此導致諸多病理亂相史所鮮見。筆者集多年自己的和總結他人的研究成果認定，氧化還原功能退化和氧壓力高水平是此魔鬼的首選。

氧化還原與氧壓力（Redox， oxidative stress）：

生命過程須臾離不開能量，而能量來自於氧化還原過程。可以說這是機體最重要的生化反應，無時無處不在。Oxygen由此被稱為氧（同」養「音，」養人「之意也）。但此氧並非總是養人，它是雙刃劍，經常還會害人。因此機體必須調用強大的抗氧化機制，以保障機體的安全和健康。

Glutathione （GSH）谷胱甘肽是一種由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸組成的含γ-醯胺鍵和巰基的三肽。存在於幾乎身體的每一個細胞。谷胱甘肽能幫助保持正常的免疫系統的功能，並具有抗氧化作用和整合解毒作用，谷胱甘肽還原型（GSH）在發揮還原作用後被氧化而轉化為和氧化型（GSSG），後者可被其它生化過程轉化為還原型而重新使用。在活性機體中動態平衡並發揮作用。可以說GSH水平，更準確說是GSH：GSSG的比例，是衡量一個機體氧壓力水平的指針。前者越高說明機體氧壓越低反之越高。對大多個體還原型谷胱甘肽占絕大多數。但在自閉症個體中GSSG比例明顯增高，這是不容忽視的現象。

自閉症病因究竟為何？造成自閉症上升的因素何在？

太多的證據已顯示現代自閉症的核心特徵是氧壓力（oxidative stress），而自閉症數量的激增足以表明環境因素至少是元兇之一。看來已經越來越明晰的是，那些導致自閉症的生化代謝路徑正是參與GSH合成及維持在低水平的那些路徑。就是說，與氧化還原失調密切相關。

早期研究表明，氧化還原失調和過高的氧壓力會通過氧化還原信號(Redox signaling)由生長因子和TNF觸發甲基化過程，見下圖：

原文圖四：氧化還原信號所激發的DNA甲基化過程。

表觀遺傳發生論針對自閉症機體的生化研究近年成果斐然。在過去7年里共有12個相互獨立的研究都發現其血漿GSH 水平的顯著減弱，平均達35%。相對應的氧化glutathione(GSSG) 顯示更高的氧壓力。另有研究則發現lymphoblasts 的GSH水平下降。我們遍查最新科研發現至少有一點驚人的一致，那就是GSH和cysteine 的減少，迄今為止還沒有一個報告與之相悖。這種傾向如此明顯和歸一，以至於並不需要很多其它研究一樣大量採集樣本。在其它許多試驗中動輒啟用上萬例方可得出的結論早已被奉為經典。而在這裡許多研究僅用20-30人就足以得出統計上顯著的結論。所有上述依據足以引出結論，那就是在自閉症機體的無論細胞內外的高氧壓環境是普遍存在的。

我們進一步感到驚訝，既然高氧壓這一線索如此明顯和無法忽略，為何被主流醫學界長期漠視至今。考慮到我們早有成熟的代謝治療手段可應付高氧壓狀態，這一漠視導致的時間損失就更顯得難以理解和不可原諒。

總結與展望

如果上述氧化還原和甲基化導致自閉症的假說能成立，我們能做些什麼？深化研究並證實這一甲基化理論有何意義？它將帶來什麼前景和挑戰？

首先，在理論上將autism理解為外成神經疾患實至名歸。它一點不與目前普遍接受的自閉症是為神經發育障礙這種理解相抵觸，反而深化了它的內涵，更精確地指明是什麼性質和層次的生物分子行為出現了問題。

這一假說如果成立，將為生化臨床理論和技術指明了方向。神經外成論涵蓋了基因和外因兩者所導致的情況，許多情況下都有。由於外源生成的DNA疾患原則上是可治的，因而要大力強調可治性和及早發現和干預，尤其是針對氧化還原和甲基化，並規避誘發因素。同樣重要的是大力發展普及實驗室檢驗手段，針對氧化還原力和甲基化過程的受傷害過程及時檢測以及早採取早期治療。

除了臨床手段的挑戰，我想對我們最重要的啟示就是一句話：預防勝於治療。醫療界直至整個社會要竭盡全力發現甄別外界誘發因素，發現並消除它。儘管是說比做容易，目前不得而知我們究竟能甄別出哪些因素，自閉症的日益普遍化都足以向我們自己一手造成的環境毒素等生存威脅敲響警鐘。（本文編譯於Autism Science Digest， the journal of autism one issue 3,page 9-14,徵得作者及主編同意）