專家談┃注意ACEI不良反應，合理應用於各類人群

專家簡介

程慶礫，男，解放軍總醫院南樓臨床部腎臟病科主任、主任醫師、教授，博士研究生導師。兼任中華醫學會老年醫學分會腎病學組組長等多個學術職務並擔任多個雜誌的常委或編委。

血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)具有降低血壓和降壓以外的器官保護效應，目前各國的高血壓防治指南均將其作為一線抗高血壓藥物。

然而，ACEI相關不良反應及不規範使用也給部分患者增添了痛苦，目前有些醫師為規避不良反應而減少ACEI的處方量甚至棄用，故有必要對ACEI的臨床應用問題進行探討。

為什麼需要使用ACEI？

ACEI的主要藥理作用：一是抑制血管緊張素轉換酶的活性，可以減少Ang Ⅱ的生成，降低周圍小動脈的強烈收縮和心臟搏動，減少醛固酮的分泌；二是抑制緩激肽的降解，通過改善細胞內皮功能、刺激一氧化氮的產生引起血管舒張；三是ACEI還可增強脂肪細胞分化、利用，增加骨骼肌對胰島素的敏感性。

ACEI通過抑制器官組織內AngⅡ的合成，對心、腦、腎等重要器官有保護作用，可降低心、腦血管事件的發生率和病死率，如ACEI減輕腎組織內Ang Ⅱ介導的腎小球出球小動脈的收縮，可降低腎小球毛細血管內高壓，改善腎血流動力學，降低尿白蛋白的排泄；ACEI作用於腦血管可以改善腦梗死患者的認知功能、定向力、記憶力、計算力和語言能力等。

基於循證醫學的證據，中國2016年、美國JNC 8及多個國家、地區的高血壓防治指南均推薦ACEI為高血壓患者的初始和聯合治療的首選藥物，尤其是18歲以上的慢性腎臟病(CKD)患者，無論其人種以及是否伴糖尿病，初始(或增加)降壓治療均應包括ACEI，以改善患者的腎臟預後。

我國一項包含43 039例患者的調查發現，在高血壓社區規範化管理中，ACEI和利尿劑具有最好的成本-效果比，但在我國ACEI使用的比例仍較低，與指南推薦之間存在著較大的差距。上海市的研究表明，在完全規範高血壓管理的情況下，使用ACEI替換AngⅡ受體拮抗劑(ARB)可以明顯節約費用。若完全替代，則可為上海市的醫保支出節約1.5億～2.4億元，因此建議臨床優先使用ACEI。

如何為患者選擇ACEI？

除了對藥物過敏和有其他明確禁忌證外，ACEI幾乎可以用於所有的高血壓患者，尤其是伴有CKD、糖尿病、心力衰竭、左室收縮功能異常、心肌梗死或腦卒中病史的高危患者，在如何選擇使用ACEI方面主要考慮其作用時間、代謝途徑和組織親和力。

ACEI類藥物除卡托普利外，一般作用時間在18～24 h左右，1次/d的用藥頻率可以使患者的依從性大大提高。ACEI在體內代謝後通過肝或腎通道排泄，因此，在肝、腎功能損傷的患者中應該注意選擇相應的藥物，以避免加重肝、腎損傷或藥效的變化。組織親和力高的ACEI能更好地保護靶器官，改善患者的預後和生存質量。組織親和力較高的有貝那普利、雷米普利、培哚普利、福辛普利等。國內調查發現，ACEI類藥物中貝那普利、培哚普利和福辛普利在臨床上使用的頻率最高。

首次使用ACEI應該注意什麼問題？

ACEI的不良反應往往在首次應用時最為明顯，應注意以下問題。

刺激性乾咳　緩激肽的累積是其主要原因，發生於10%～20%的患者中，女性多見，多在用藥後1個月內出現。表現為刺激性乾咳，陣發性發作，以夜間為重。若患者無法耐受，可以使用ARB類藥物替代。

血管神經性水腫　是較罕見的過敏反應，約佔0.1%～0.3%，常出現在用藥後2～10 d。表現為舌腫大、口唇腫脹，偶可發生喉痙攣、喉水腫等致死性不良反應。用藥後出現聲音嘶啞可能是血管神經性水腫的早期表現，應立即停葯。若確定為ACEI所致血管神經性水腫的患者，應終身避免使用所有的ACEI類葯。

血肌酐(Scr)升高　臨床上有2種情況：若Scr升高幅度＜30%，Scr水平在1～2周內能自行恢復至基線水平，多為藥物的正常反應，可以繼續用藥觀察；若Scr升高幅度＞30%，或2周內未能恢復至基線水平，則提示腎臟有缺血病變，應停用ACEI，努力尋找腎缺血病因(如有效循環血容量不足和腎動脈狹窄)並設法解除。若腎缺血狀況可以糾正，且Scr恢復至用藥前水平，則可再用ACEI，否則不宜再用。

血鉀升高　ACEI阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)可致醛固酮生成減少、前列腺素水平升高，影響遠端腎小管Na+-K+交換，減少K+的排泄。在CKD、尿少或合用保鉀利尿劑等情況下容易發生高血鉀症。與單用ACEI或ARB相比，ACEI聯用ARB後高鉀血症的風險增加1倍以上，這也是目前不推薦聯用ACEI和ARB的主要原因。

腎功能不全的患者能否使用ACEI？

腎功能不全的CKD患者，若Scr＜265 μmol/L(3.0 mg/dL)，應用ACEI可降低血壓及保護腎功能，但宜選用腎、肝雙通道排泄藥物，並據腎功能的降低程度適當減量，開始用藥的前2個月內必須監測血鉀及Scr變化。若Scr＞265 μmol/L，是否仍可安全應用ACEI，目前的認識尚未統一。

ESBARI研究提出，CKD 4期(Scr 265～442 μmol/L)患者可以安全使用較大劑量的貝那普利治療，並能有效地延緩腎損害進展；但也有不少研究表明，當Scr＞265 μmol/L時，殘存腎小球數量已經很少，高灌注、高壓力及高濾過是其必不可少的代償機制，使用ACEI可能會導致CKD快速進展或出現高鉀血症。

因此，這種情況下，需要臨床醫師根據患者的情況和醫師的經驗來判斷患者是否適合使用ACEI。如果臨床醫師判斷患者可以使用，則ACEI用量需相應減少，且必須對此類患者進行嚴密的隨訪，高度警惕致命性高鉀血症的發生。

我們的經驗是，在此種情況下，如果患者從來未用過ACEI，則必須謹慎為患者處方此類藥物；若患者既往長期使用ACEI，在治療過程中出現Scr逐漸上升至＞265 μmol/L，在沒有高鉀血症的情況下也可以不停葯，因為一旦停葯，部分患者的Scr會加速升高，但是仍需密切監測患者的血鉀變化。

若CKD患者已發展至終末腎衰竭進入透析治療期，為控制高血壓可再用ACEI，但需注意可能發生的不良反應。有報道在使用某些透析器(如AN69等)進行透析的同時服用ACEI可能誘發致死性的過敏反應。蛋白結合率低及表觀分布容積小的ACEI類藥物(如卡托普利)易被透析清除，容易出現藥物劑量不足，需要在透析後補充給葯或換用其他與血漿蛋白結合率較高的藥物。另外，ACEI有可能影響促紅細胞生成素的療效，使貧血難以改善。

單側腎動脈狹窄的患者使用ACEI，具有良好的降壓效應並具有腎功能的保護作用。但是在雙側腎動脈狹窄、孤立腎腎動脈狹窄，以及在單側腎動脈狹窄伴有對側腎功能嚴重損傷或在失代償性充血性心力衰竭等情況下，由於Ang Ⅱ引發的腎小球出球小動脈收縮使腎血流和腎小球濾過率得以部分維持，應用ACEI治療後可能造成出球小動脈舒張引起腎小球內灌注壓的降低，由於沒有足夠的流體靜壓維持濾過，從而有可能引發急性腎損傷。

特殊人群的用藥問題

老年人　老年人腎素-血管緊張素系統的活性較年輕人明顯降低，約半數的老年高血壓患者為低腎素型，因此，單純採用ACEI類藥物治療對老年人的降壓效果有時並不理想，常需要合併使用利尿劑和鈣離子拮抗劑。多數老年人腎臟儲備功能均明顯降低，對藥物的毒副作用較敏感，因此使用ACEI應從小劑量開始，嚴格遵守用藥個體化原則，注意觀察血壓、血鉀和Scr的變化。

孕婦　由於ACEI可能會導致發育異常等，妊娠期婦女應禁用此類藥物，哺乳期婦女應慎用此類藥物。正在服用ACEI的女性患者一旦發現妊娠，應立即改用拉貝洛爾、硝苯地平或甲基多巴等藥物治療。在伴有CKD和糖尿病的育齡婦女中，使用ACEI可為患者帶來較大的益處，臨床上仍為首選降壓藥物，這些患者在確定妊娠後，是否停用藥物或是終止妊娠，應該諮詢相應的專科醫師。

兒童　多數ACEI類藥物尚缺乏在兒童患者中使用的安全性和有效性的資料，故在12歲以下的兒童中不推薦使用。臨床上只有在其他降壓藥物治療無效時，在家長知情同意的情況下方可考慮試用ACEI。

總　結

總之，ACEI在降壓治療和器官保護中具有基石地位和藥物經濟學方面的不可替代性，處方醫師若能充分了解不同患者用藥的適應證，密切監測藥物的不良反應，則可使臨床上需要使用此類藥物的大量患者明顯獲益。

作者：解放軍總醫院南樓臨床部腎臟病科　程慶礫