血管內NK/T細胞淋巴瘤的研究進展

血管內淋巴瘤屬結外非霍奇金淋巴瘤的少見類型，其組織病理學特徵為腫瘤性淋巴細胞選擇性生長於血管腔內。以B細胞來源者占絕大多數（佔85%~90%），少數為T細胞來源（佔10%~15%），而來源於NK細胞者非常罕見，自Santucci等報道首例血管內NK/T細胞淋巴瘤（IVNKTL）以來，迄今國內外文獻共報道21例，其中英文文獻報道17例，國內報道4例。基於IVNKTL具有獨特的臨床病理特點且罕見而對其缺乏足夠的認識，現對IVNKTL的研究進展予以綜述，以提高對本病的認識，減少誤診誤治。

作者 |徐嘉雯等

來源 |臨床與病例雜誌

臨床特徵

地域分布

21例IVNKTL呈現出明顯的地域分布特徵，除4例（美國2例、義大利1例及奧地利1例）外，其餘17例（81%）均發生在亞洲地區，尤以中國人多見，共14例。中國人的發病例數占報道病例總數的67%，占亞洲地區總數的82%。

發病年齡

21例中，男8例，女13例，女:男約2.6:1；發病年齡18~84（平均45.7）歲，其中男性發病年齡22~57（平均45）歲，女性發病年齡18~84（平均46）歲。<30歲者4例，30~60歲者15例，>60歲者2例。

發熱及皮疹

有發熱癥狀者12例（57%），體溫37.5~40.6℃，以高熱多見，6例無發熱，3例未提及。18例（85.7%）表現為四肢和軀幹等部位皮膚紅褐色或暗紅色斑塊或/和結節，尤以下肢處皮膚多見。2例為全身皮膚受累。1例表現為肌痛、關節痛和全血細胞減少。焦霞等報道1例發生在睾丸的IVNKTL，既無皮膚損傷，也無其他器官受累，實屬罕見。

病程及演變

臨床癥狀持續2周~3年，除3例未提及外，18例有記載的病例中，病程<>

顯微鏡觀察

除3例發病部位（骨髓、腦及睾丸）特殊外，其餘18例均為皮疹活檢標本，21例均表現為真皮小血管擴張，尤以毛細血管內病變最突出，其內見中等偏大的異型淋巴樣細胞局限於血管腔內，胞質較豐富，核呈圓形、橢圓形及不規則形，染色質粗。部分病例皮下血管亦被累及，且少數血管壁和血管內見纖維素樣壞死及血栓形成，發生原因可能與增生的腫瘤細胞阻塞管腔有關，但與皮膚病變的出血梗死無關。發生於大腦者，局部腦實質內可見壞死，推測可能是由於與皮膚相比，腦組織對缺血更加敏感有關。

免疫組織化學

瘤細胞均表達CD3ε和CD56，同時表達一種或多種細胞毒性標誌物（TIA1、顆粒酶B和穿孔素），CD5，CD4，CD8，CD20和PAX-5均陰性，表明瘤細胞具有IVNKTL的免疫表型特徵。少數病例CD30陽性。Ki-67陽性指數70%~100%，提示腫瘤細胞增殖活躍。圍繞腫瘤細胞的脈管內皮細胞呈CD31和CD34陽性，D2-40陰性，說明腫瘤性淋巴細胞位於血管腔內。歸巢受體CD29和CD54的表達缺失也可能與腫瘤細胞僅在血管內生長有關。少數病例除血管內可見異型淋巴細胞外，血管周圍也可有淋巴細胞浸潤，但這些浸潤的淋巴細胞既無異型性，也不具有IVNKTL的免疫表型特點，EBER原位雜交檢測呈陰性，說明這些淋巴細胞屬於反應性淋巴細胞。

分子生物學檢測

EBER原位雜交：腫瘤細胞核均呈陽性反應；TCR基因重排發現均為胚系，提示為NK細胞來源。

診斷

儘管IVNKTL非常罕見，但依據組織學形態、免疫表型和EBV檢測結果，確診並不困難。確診前應仔細檢查鼻腔，除外鼻型IVNKTL轉移或累及血管，並行骨髓檢查以除外侵襲性NK細胞白血病。臨床上IVNKTL主要表現為四肢及軀幹皮膚的紅褐色或/和暗紅色斑塊及結節，極易與脂膜炎等病變相混淆。當血管內的瘤細胞數量較少時可誤診為B細胞淋巴瘤。少數病例顯微鏡觀察可見小血管壁有纖維蛋白的沉積，這一現象可能會被誤診為血管炎。不管是何種免疫表型的血管內淋巴瘤，早期活檢是確診本病的唯一手段，且適用於無明顯皮損的患者，有時需行多處「皮膚隨機活檢」，必要時可重複活檢，方可作出診斷。

鑒別診斷

血管內大B細胞淋巴瘤是瀰漫性大B細胞淋巴瘤的一種罕見亞型，約佔血管內淋巴瘤的90%，多見於60歲以上老年人，缺乏特異性臨床表現，因而可導致誤診，Bhargava等報道1例臨床表現酷似腦脊髓脊神經根神經炎的血管內大B細胞淋巴瘤患者，提示本病不僅可以累皮膚及中樞神經，也可累及外周神經。PEC-CT檢查並活檢有利於早期診斷。其組織形態學特點及免疫表型均與瀰漫性大B細胞淋巴瘤一致。而IVNKTL瘤細胞CD3ε，CD56陽性，並表達一種或多種細胞毒性標誌物，據此可與血管內大B細胞淋巴瘤鑒別。Nixon等報道2例血管內大B細胞淋巴瘤累及皮膚血管瘤，均為會診病例，儘管此種情況很罕見，但在血管內含有腫瘤性細胞的血管性病變鑒別診斷中，想到血管內大B細胞淋巴瘤具有重要意義。

少數IVNKTL呈CD30陽性表達，此時應與血管內間變型大細胞淋巴瘤鑒別。後者以腫瘤細胞具有明顯的多形性為特徵，瘤細胞通常與血管壁緊密連接並形成密集的突起結節，EBV檢測陰性。瘤細胞除表達CD30，CD45，CD3，CD4和CD5，陰性表達CD56、粒酶B和穿孔素。相反，IVNKTL是以中等大小，大小一致而深染的細胞為特點。瘤細胞通常在血管腔內散在分布，EBV檢測陽性。

IVNKTL與侵襲性NK細胞白血病不僅在組織形態學特點和免疫表型有相似之處，且均與EBV感染有關。鑒別診斷的主要線索是IVNKTL瘤細胞局限於血管腔內，中等偏大，表達T細胞抗原及細胞毒性抗原，不表達B細胞抗原。IVNKTL患者多數有皮膚受累表現，外周血一般無明顯異常，但少數患者可原發於骨髓。光鏡下，侵襲性NK細胞白血病瘤細胞散在分布於血管外組織中，不同於IVNKTL的瘤細胞位於血管腔內。

此型淋巴瘤罕見，多見於老年人，皮損多發生在單側小腿，少數見於上肢、軀幹及頭面部。皮損特點為一個或多個紅色或紫紅色腫塊、結節或紅斑。組織學特點是瘤細胞瀰漫浸潤真皮及皮下組織，不累及表皮，血管很少受累，瘤細胞表達B細胞標誌物。雖然多數IVNKTL的早期可僅見皮疹或/和結節，但顯微鏡下腫瘤細胞只在血管內生長，表達NK細胞及T細胞免疫標誌物，故不難鑒別。

IVNKTL的治療以CHOP（環磷醯胺＋多柔比星＋長春新鹼＋潑尼松）及改良的CHOP方案為主的化療，文獻中2例同時接受幹細胞移植治療，但療效並不滿意。IVNKTL的預後較差，僅7例（33.3%）生存期超過1年，多數病例於診斷後數月內死亡，生存率低可能與累及多器官、多系統有關，診治及時且病變局限者預後較好。目前文獻報道的大部分IVNKTL不表達CD30，但也有CD30陽性病例報道，並認為CD30陽性的IVNKTL患者預後相對較好。需指出的是：臨床觀察發現在EBV陽性的瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者中，CD30高表達則總體存活率較低。因此其預後相關因素、發病機制及治療方案尚待積累更多病例進一步觀察。

IVNKTL是一種高度侵襲性的結外非霍奇金淋巴瘤，其免疫表型和EBV感染等特點與結外鼻型IVNKTL非常相似，因此臨床診斷很困難。IVNKTL具有病程進展快、伴EBV感染、好發於亞洲及以中國人多發等特點。在腫瘤未累及到多器官前進行早期診治可有效改善IVNKTL患者的預後。其發病機制、精準治療方案制定及預後相關因素均需積累更多病例總結和分子生物學評估。

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