司天梅：焦慮障礙藥物治療研究進展

07-26

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焦慮障礙(anxiety disorders)是一組常見疾病，臨床表現複雜，受環境因素、遺傳因素及其相互作用的影響。焦慮障礙發病機制目前仍無定論，可能與腦內生理結構異常（如杏仁核、海馬、下丘腦及額葉皮質病變）或神經遞質系統神經傳遞異常、神經營養因子功能異常及某些人格特質等相關。目前治療焦慮障礙有效的藥物為與發病機制相關的化合物，包括常用的5-HT能類葯、苯二氮?類葯等。筆者將對焦慮障礙藥物治療進展進行介紹。

一、焦慮障礙藥物治療的新證據

目前臨床常用治療焦慮障礙的藥物主要通過以杏仁核為中心的環路及其相關聯的神經遞質起作用而緩解焦慮癥狀，如苯二氮?類葯、5-HT1A受體部分激動劑及有抗焦慮作用的抗抑鬱葯。

1.γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）能焦慮障礙治療藥物：GABA是中樞神經系統主要的抑制性神經遞質，在降低杏仁核及皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路神經元活性上起重要作用，是參與調控焦慮的關鍵神經遞質。GABA受體主要有3種類型，其中GABA-A是苯二氮?類葯的作用靶點。苯二氮?類葯已被使用半個世紀之久，因其抗焦慮作用強、起效快等特點被廣泛應用於臨床。20世紀80年代，苯二氮?類葯依賴、戒斷、物質濫用等問題使其臨床應用相對謹慎，目前主要用於焦慮障礙的急性期治療或作為增效劑，盡量避免長期單葯使用。有研究顯示，苯二氮?類葯長期使用治療焦慮及相關障礙安全、有效，與抗抑鬱劑或認知行為干預聯用可能獲得較為理想的治療效果。對舍曲林治療無效的社交焦慮障礙（social anxiety disorder，SAD）患者（Liebowitz社交焦慮量表評分>50分），分別聯用氯硝西泮、文拉法辛或安慰劑治療後，患者焦慮癥狀緩解率（Liebowitz社交焦慮量表評分≤30分）分別為27%、19%、17%，且聯用氯硝西泮患者耐受性優於文拉法辛[1-2]。而對於抗抑鬱葯治療無效的SAD患者，使用苯二氮?類葯可能是較好的選擇[3]。

2. 5-HT1A受體部分激動劑：研究顯示，與焦慮行為相關的海馬區是含突觸後5-HT1A受體最豐富的區域，5-HT1A受體部分激動劑坦度螺酮可能通過激動突觸後5-HT1A受體，抑制海馬神經元活動而發揮抗焦慮效果[4]。推測5-HT1A受體部分激動劑可能通過激動海馬和杏仁核的突觸後5-HT1A受體，而非中縫核的突觸前受體發揮抗焦慮作用[5]。目前臨床常用的5-HT1A受體部分激動劑為丁螺環酮和坦度螺酮。該類藥物因其安全性較高，耐受性好，無停葯戒斷癥狀而受到關注，同時具有抗焦慮作用明確，無鎮靜、共濟失調、呼吸抑制的不良反應且對認知功能影響較小的特點。坦度螺酮應用過程中緊張、煩躁不安、疲乏、睡眠失調、腹瀉等不良反應更少見[6]。這種差異或許與5-HT1A受體親和力不同相關；但Sumiyoshi等[7]研究顯示，兩者的差異主要源於對多巴胺D2受體作用的差異，與丁螺環酮比較，坦度螺酮對多巴胺D2受體作用較弱，因此相應的不良反應較少。5-HT1A受體部分激動劑除治療焦慮障礙外，似乎也具有治療其他神經精神疾病的潛能。因大部分抑鬱症患者海馬體積均呈縮小狀態，而5-HT1A受體部分激動劑（坦度螺酮）具有促進海馬神經元再生的功能，因此刺激海馬神經元再生可能發揮抗抑鬱作用[8]。精神分裂症患者杏仁核部位的5-HT1A受體結合力數值明顯低於健康志願者，且與患者的陰性癥狀、抑鬱、焦慮癥狀評分呈負相關[9]；而齊拉西酮、奎硫平、氯氮平等抗精神病葯均有5-HT1A受體部分激動作用，或許從藥理學機制來看，通過對5-HT1A受體的調節可能在精神分裂患者的治療中也有著極為重要的作用。

3. 具有抗焦慮作用的抗抑鬱葯：臨床常用的具有抗焦慮作用的5-HT能相關抗抑鬱葯主要為SSRIs和SNRIs，該類藥物主要通過選擇性抑制5-HT再攝取、升高突觸間隙5-HT含量而發揮抗焦慮作用。但臨床實踐發現，30%～40%的SAD患者SSRIS治療無應答；約25%對SSRIS應答的患者，經急性期治療後，6個月內也會出現再次複發風險。McKim等[10]認為，神經炎性因子與慢性焦慮症相關，炎性因子水平或可體現藥物應答效果。Amitai等[11]研究顯示，高水平炎性因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）與SSRIs（鹽酸氟西汀）治療無應答相關。SNRIS為5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑製劑，相較於三環類抗抑鬱葯和SSRIs，患者對SNRIS耐受性較好，但依然存在性功能障礙、停葯癥狀、出血風險、代謝綜合征等不良反應，即使是對SNRIS治療應答的患者，但整體痊癒率仍欠佳。SNRIs類葯度洛西汀與去甲腎上腺素、5-HT轉運體親和力較高，但對中樞神經系統內單胺受體親和力差，或可作為焦慮障礙治療的另外一個選擇。總的來說，SSRIs、SNRIs類抗抑鬱葯已在大多數焦慮症的治療中顯效，目前尚無證據證明患者治療前的焦慮水平是否影響抗抑鬱劑的療效，de Vries 等[12]針對56 項抗抑鬱劑（SSRIs、SNRIs 類抗抑鬱葯）短期治療焦慮障礙的臨床研究的薈萃分析顯示，與安慰劑比較，藥物治療效果並未隨患者焦慮基線水平改變，即對於不同焦慮水平的患者，抗抑鬱劑均顯效。

二、焦慮障礙發病機制與藥物研發的探索

焦慮障礙發病機制及其治療藥物的研發是當前各國學者探索的課題。基於焦慮障礙核心癥狀（焦慮/恐懼），焦慮障礙發病機制研究主要集中在以杏仁核為中心的環路及其相關聯的神經遞質[如5-HT、GABA、促腎上腺皮質激素釋放因子（corticotropin releasing factor，CRF）及去甲腎上腺素等]以及焦慮障礙關聯基因（如5-HT1A受體基因、5-HTT基因等）等。

1. 以杏仁核為中心的環路及其相關聯的神經遞質：近年來神經影像學技術在精神醫學領域的應用發展，很大程度上促進了焦慮障礙特徵性神經解剖學結構和功能的識別。與健康志願者比較，焦慮障礙患者背側前扣帶回灰質體積較大；額下回（腹外側前額葉皮質）、中央後回、楔葉/楔前葉灰質體積縮小，提示焦慮障礙患者較健康人腦部結構存在差異[13]。大量研究證實，焦慮障礙患者主要的病理生理學變化可能與杏仁核、海馬、前額葉皮質等腦區的功能障礙相關[14]。杏仁核位於大腦底部邊緣系統，是調節動物情緒的核心區域。恐懼情緒可能通過杏仁核與調控情緒的前額葉關鍵部位（眶額葉及前扣帶回皮質）相互連接調控，而部分恐懼行為反應由杏仁核與腦幹的導水管周圍灰質的連接所調控，確切地說，因為這些環路的過度活躍產生了恐懼反應[15]。有研究顯示杏仁核的激活與焦慮、情緒紊亂相關，但確切的潛在機制尚不清楚，有報道基底外側杏仁核（basolateral nucleus of amygdale, BLA）區5-HT 耗竭可致恐懼增強、谷氨酸受體表達增加[16]。雖然大量研究顯示以杏仁核為中心的環路與焦慮相關，但該理論僅在動物研究中被證實，目前尚缺乏人體研究對這一理論肯定性的答案。去甲腎上腺素是對杏仁核及其投射區域信號傳遞具有重要調節作用的神經遞質，Tanaka 等[17]認為，去甲腎上腺素釋放增加與負面情緒激發密切相關，如焦慮和（或）恐懼。去甲腎上腺素作為一種主要的單胺類神經遞質，對多個腦區覺醒及應激反應調節產生影響。慢性應激條件下，下丘腦-垂體-腎上腺系統的去甲腎上腺素活動失調，可能將機體由一個穩態應激轉換為病理性應激。相關數據顯示，去甲腎上腺素與5-HT系統相互作用與焦慮相關[18]。因此，藥物靶向干預去甲腎上腺素系統可能用於焦慮癥狀的改善。以杏仁核為中心的神經環路相關遞質還有多巴胺及CRF。多巴胺系統的活動由前額葉皮質（medial prefrontal cortex，mPFC）的谷氨酸能神經元、伏核的GABA能神經元及外側被蓋核神經元調節，故多巴胺系統的調節或可影響焦慮樣行為[19]。關於小鼠高架十字迷宮實驗的研究顯示，位於杏仁核的CRF受體1起著調節焦慮的作用[20]。如今，與去甲腎上腺素、DA、CRF相關的抗焦慮葯的研究正在進行中。

2. 焦慮障礙關聯基因：隨著遺傳學研究技術的進展，學者們對焦慮障礙發病機制的研究也進行了基因層面的探索。有研究顯示，5-HT1A受體基因敲除與小鼠焦慮行為相關[21]。驚恐障礙患者皮質區5-HT1A受體水平下調，但於治療後恢復正常；社交焦慮障礙患者杏仁核、扣帶回、中縫核5-HT1A受體水平下調[22]。綜合當前重要的臨床和臨床前研究結果證實了5-HT1A受體在焦慮障礙發病機制中的核心作用[23]。另一個研究較多且與5-HT相關的基因為5-HT轉運體基因，尤其是啟動子區44 bp重複序列多態性。因5-HT轉運體基因（SLC6A4）重複上游區域的遺傳多態性與應激反應、情感障礙及藥物應答的個體差異相關聯，Santangelo等[24]對狨猴研究顯示，嚴重焦慮癥狀相關的單倍型純合AC/C/G個體表現出劑量依賴性及焦慮治療應答；輕度焦慮相關的單倍型CT/T/C純合個體卻與之相反，該研究對於正常及異常的5-HT活動及精神疾病個體化藥物治療發展有著特殊的意義。鑒於一氧化碳合酶1基因編碼的NOS-1調節焦慮及海馬依賴性學習的作用已在嚙齒動物研究中被證實，因此Kuhn等[25]於2016年對1 019名健康受試者進行了相關研究，發現攜帶一氧化碳合酶1基因外顯子1f-短等位基因的受試者其特質焦慮、擔憂及抑鬱得分均明顯增加。此外，Jenniches等[26]對二醯基甘油脂肪酶α基因敲除(agla-/-）小鼠的研究顯示，約80%的agla-/-小鼠腦內2-花生四烯酸甘油水平明顯下降，且皮質、杏仁核區花生四烯酸乙醇胺減少，表現出明顯的恐懼、絕望、焦慮等行為，提示二醯基甘油脂肪酶α基因敲除與負面情緒狀態相關，並增強焦慮、恐懼反應。

3.其他：除上述研究外，當前焦慮障礙相關的研究還包括以下幾方面：如海馬等腦區的功能障礙、BLA-mPFC通路等。2002年Grillon[27]的行為學研究已對海馬結構與焦慮行為進行了探討。2016年Cha 等[28]提出了基於海馬的焦慮/抑鬱兩種疾病共同的神經通路，納入32例廣泛性焦慮（伴或不伴抑鬱）患者的研究顯示，廣泛性焦慮障礙/抑鬱症共病患者海馬CA1、CA2-3顯微結構異常，即海馬微觀結構的變化與威脅處理之間強烈關聯，這可能是焦慮/抑鬱的一個新的神經環路。鑒於mPFC也與焦慮行為相關，Felix-Ortiz等[29]對BLA及mPFC（BLA-mPFC pathway通路）共同調節焦慮行為的方式進行了探究，結果顯示，激活BLA-mPFC投射可增加焦慮樣行為，減少社會互動，而抑制這一途徑，焦慮樣行為減少和社會互動增加，即BLA-mPFC通路具有雙向調節作用，但仍需進一步的研究。

三、結語

焦慮障礙發病機制的研究已有數年，雖是百家爭鳴，但以杏仁核為中心的環路及關聯的神經遞質研究及焦慮障礙關聯基因研究較多。基於發病機制研發的焦慮障礙治療藥物包括苯二氮?類、5-HT1A受體部分激動劑及SSRIs、SNRIs類抗抑鬱葯。理論上較為理想的抗焦慮藥物不僅對焦慮障礙顯效而且還應具有較高的安全係數、無鎮靜作用、不抑制呼吸等特點。當然，焦慮障礙發病機制及其治療藥物仍在研發中，尚需各國學者共同努力，探索出安全性更高、療效更好的焦慮障礙治療藥物。

文獻索引：司天梅.5-HT1A受體部分激動劑與焦慮障礙:焦慮障礙藥物治療研究進展[J].中華精神科雜誌,2016,49(5):341-343.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2016.05.014. 參考文獻略