「冷腫瘤」逆轉「熱腫瘤」，新葯CMP-001實力逆轉PD-1耐葯！

雖被稱為抗癌神葯，PD-1起效後依然有15%-35%的概率耐葯。道高一尺魔高一丈，全新抗癌藥CMP-001有望克服PD-1耐葯。

毫無疑問，這幾年腫瘤治療領域最大的突破就是PD-1/PD-L1抗體藥物，它開啟了全新的腫瘤治療模式，「治癒」腫瘤不再是夢。

在歐美，PD-1/PD-L1抗體已經被批准用於惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、胃癌和肝癌等多種實體腫瘤，治癒了美國前總統卡特；在中國，PD-1抗體也即將上市，國內患者很快就能在家門口用上最先進的抗癌藥了。

PD-1/PD-L1抗體最吸引患者朋友以及最令學術界興奮的，是治療有效的病人，療效大多可以長期保持，已經有病人維持了5年、甚至10年！

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PD-1起效後，15%-35%的患者也會耐葯

但是，並不是所有的病人，都如此幸運。PD-1抗體在歐美最早啟動臨床試驗是2006年，也就是說10年前，世界上就有病人陸陸續續接受PD-1的治療。總結這些最早的病例，臨床醫生髮現：

經過PD-1治療，大約10%-20%的晚期腫瘤病人可以活過5年，實現臨床治癒；不過，PD-1治療有效的病人，大約15%-35%的患者出現了疾病的複發，也就是耐葯了。

2016年4月份，權威的JAMA雜誌發表了一份臨床數據：205名使用Keytruda有效的惡黑患者，經過21個月的隨訪，74%的患者依然有效，耐葯的比例在26%。

2016年7月份，全世界最權威的《新英格蘭醫學雜誌》發表了關於PD-1耐葯的研究成果：42名PD-1有效的惡黑患者，經過長期隨訪，有15名發生了耐葯，耐葯比例在35%。

那麼，問題就來了，PD-1耐葯之後該怎麼辦？

針對PD-1耐葯，抗癌新葯CMP-001嶄露頭角

正在召開的美國癌症研究協會年會（AACR）上，一個全新的抗癌新葯-CMP-001吸引了全世界的關注，初期臨床數據顯示：對於PD-1無效或者耐葯的患者，使用CMP-001聯合PD-1抗體，有效率高達22%，包括部分患者腫瘤完全消失。

CMP-001是一種Toll樣受體9（TLR99）的激動劑，能夠跟TLR9結合，激活不成熟的pDC細胞，讓它們產生大量的細胞因子，促使免疫系統更好的識別腫瘤，從「冷腫瘤」變成「熱腫瘤」，是一個全新抗癌機理的藥物。不過，跟一般的藥物不同，CMP-001使用的時候需要直接注射到腫瘤中。

這個臨床試驗一共招募了85名PD-1治療無效或者複發的惡黑患者，同時使用CMP-001和PD-1抗體Keytruda治療。注意，一半的患者都接受過至少兩種系統治療，包括PD-1抑製劑，屬於重度難治的腫瘤患者。

在可評估的69位患者中，15位患者腫瘤明顯縮小，客觀有效率高達22%，其中包括2位患者腫瘤完全消失。值得一提的是，在部分患者中，不但接受注射的腫瘤縮小，未接受注射的部位以及淋巴結、肝臟和脾臟的轉移瘤也會縮小。具體數據如下：

下面，我們再來看兩位患者的例子：

第一位患者，頭上有個很大的腫瘤，確診之後首先使用了PD-1抗體Keytruda治療無效，接下來參加了Keytruda+CMP-001的臨床試驗，可以清楚的看到：經過三個月的治療，腫瘤明顯縮小；經過六個月的治療，頭部腫瘤完全消失了。

第二位患者，先後使用過PD-1抗體、靶向葯Aflibercept、白介素2、CTLA-4抗體治療，最終腫瘤還是轉移到了雙肺，經過Keytruda+CMP-001治療48周之後，腫瘤明顯縮小。

重要提醒

1：CMP-001也是出於臨床試驗階段的藥物，並沒有上市，只有通過臨床試驗才有機會使用。

2：PD-1抗體並不是萬能神葯，即使有效了也是有可能會耐葯的，現在大家也都在積極探索對應的策略，期待有更多的臨床數據。

[1] Ribas, A., et al., Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA, 2016. 315(15): p. 1600-9.[2] Jesse M. Zaretsky, etal. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. July 13, 2016, at NEJM.org[3] AACR 2018 Abstract：10610