原創 | 李蘇宜：惡性腫瘤能量-營養素代謝治療新思維

惡性腫瘤致機體發生能量-營養素代謝異常變化，影響結構、功能、代謝、免疫狀況、損傷後修復、原發病治療。由於生物醫學研究思路、方法和技術大大拓展，惡性腫瘤代謝相關研究也在日益增多。

異常代謝狀態及逆轉治療思路

能量-營養素異常代謝致患者營養不良，與良性疾病消耗有根本區別，表現為脂肪、蛋白質儲存均顯著下降，厭食、進行性體重下降、貧血、低蛋白血症，晚期出現器官衰竭。

異常的能量-營養素分解代謝狀態 葡萄糖轉化增加和外周組織利用葡萄糖障礙，胰島素抵抗和胰島素分泌不足。腫瘤細胞糖酵解相關酶類表達顯著升高，大量攝取葡萄糖併產生乳酸，葡萄糖酵解是唯一能量獲取方式。大量產生的乳酸生成葡萄糖是腫瘤患者糖異生作用增加主要原因，浪費大量能量。因周圍組織胰島素敏感性和胰島素釋放量下降致腫瘤患者葡萄糖耐力差；蛋白質合成和分解均增加、分解速度超過合成速度呈負氮平衡，蛋白轉化率升高、低蛋白血症、血漿氨基酸譜異常，骨骼肌萎縮、瘦組織群下降、內臟蛋白消耗。為適應腫瘤生長，肝蛋白質合成增高，對氨基酸需求增加，加速骨骼肌消耗，所需氨基酸與肌肉消耗氨基酸組成不匹配，致持續性氨基酸儲備消耗，總蛋白質轉化率和凈蛋白分解率增加。腫瘤分解蛋白釋放大量氨基酸，患者血漿氨基酸譜異常，並以糖異生方式滿足腫瘤組織對糖需求；內源性脂肪水解和脂肪酸氧化增強，甘油三酯轉化率增加，外源性甘油三酯水解減弱，致腫瘤患者血漿遊離脂肪酸濃度升高，脂肪分解和脂肪酸氧化增加，體脂儲存下降。脂肪分解而來的脂肪酸部分再酯化為甘油三酯，甘油三酯和脂肪酸循環增強、消耗能量；因而，腫瘤患者靜息能量消耗明顯升高，只是不同類型腫瘤間機體能量消耗變化不同。

發生分解代謝的細胞因子網路機制 腫瘤相關營養不良系脂肪和肌肉同等丟失，與攝食減少程度不符，額外補充熱量不能逆轉其進展及改善患者遠期生存。腫瘤或機體產生多種細胞因子是重要機制，腫瘤壞死因子α、干擾素γ、白介素1均被認定為介導厭食、脂肪消耗、無脂體重降低的細胞因子；脂肪動員因子(LMFs)通過提高腺苷環化酶活性使脂肪釋放遊離脂肪酸和甘油，快速耗竭脂肪；蛋白質動員因子(PMFs)直接降解肌肉蛋白，選擇性消耗無脂體重；白介素6提高蛋白降解，水平升高與體重下降、脂肪消耗相關。不過，單一細胞因子均不能解釋這種消耗的複雜機制。

逆轉分解代謝的治療思路 以減少腫瘤負荷為主，聯合營養支持、代謝治療、胃腸功能調理。有效減少/驅除腫瘤負荷是成功逆轉治療的保障：選擇預測具一定化療反應性者，臟器功能非失代償狀態下，用細胞周期特異性化療藥物，增加給葯次數/延長給葯時間注藥方式，逐步減緩腫瘤負荷，適時逐步調整化療藥物劑量、給藥方式；糖皮質激素、醋酸甲地孕酮和增強胃腸道蠕動功能藥物增加食慾的療效確切，及以營養支持方式補充能量及營養素；代謝調節劑是逆轉異常代謝主要選擇，可阻斷細胞因子、促進合成代謝。

胰島素在腫瘤內科臨床的應用

腫瘤細胞不論在有氧或無氧條件下，唯一的能量代謝途經為糖酵解，這一特點是腫瘤所具有的普遍性現象和規律。腫瘤細胞為了滿足不斷增殖的能量和合成需求，並在外部營養素供給不足時保持快速增殖，其基礎代謝發生顯著的、適應性的一致性改變，牽涉到致癌突變發生、癌基因過表達、代謝調節基因表達失常和DNA 修復缺陷環節。糖酵解能量代謝途徑可有效促腫瘤細胞增殖、啟動腫瘤血管新生、躲避細胞凋亡程序，提供腫瘤細胞抗氧化防禦功能，抵抗有害微環境和化療藥物，致免疫逃避和耐葯，並提供有助於侵襲和轉移的酸性微環境。針對腫瘤細胞組織適應低氧環境特性，增加腫瘤組織有氧代謝，降低環境葡萄糖濃度是對含氧量低的腫瘤細胞具有選擇性毒性作用。研究發現，給予胰島素短暫減少血流和間質中葡萄糖濃度，可抑制異體移植腫瘤。除了控制葡萄糖供給，其他基於腫瘤細胞糖酵解特點的靶向代謝治療策略還包括：抑製糖酵解酶、抑制低氧誘導因子和抑制mTOR通路等，不過均尚在研究階段。

胰島素是機體內唯一降低血糖的激素，合理的觀點應為在腫瘤進展中胰島素可促合成作用，減低分解代謝。目前對於惡性腫瘤患者長期使用胰島素對代謝功能的影響仍不清楚，多項流行病學研究證據仍不足以得出胰島素與惡性腫瘤發生風險增加相關的確定性結論。反而有傾向認為胰島素提高病人的存活率的研究證據。每天使用胰島素，可顯著改善微量營養素的攝取和脂肪的代謝，維持身體脂肪儲備，並未顯示胰島素增加腫瘤病程進展。

約17%惡性腫瘤患者伴有血糖異常升高。控制腫瘤病情後，高血糖可緩解甚至恢復正常。遺傳和環境共同作用致糖尿病，惡性腫瘤荷瘤狀態系長期持續的應激反應，伴胰島素抵抗。

糖尿病並發腫瘤時往往因為腫瘤而使血糖管理變得更加複雜，也強烈預示著腫瘤臨床合理應用胰島素深入研究的重要性和需求的迫切性。腫瘤患者飲食、藥物治療、手術時血糖管理有其自身的特點，血糖控制的目標應該根據患者的預期壽命等具體情況而設定，預期壽命長的患者血糖控制要求相對嚴格，而預期壽命短的患者一般不要求嚴格血糖控制。

發掘營養素代謝調理的藥理作用

ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 PUFA)研究提示ω-3 PUFA潛在具有腫瘤細胞毒作用，臨床研究證實ω-3 PUFA預防結腸癌複發，主要機制與自由基和脂質過氧化物產生，抑制微小腫瘤病灶增殖、增加凋亡有關。實驗室研究，ω-3 PUFA顯示良好逆轉腫瘤化療多葯耐葯作用，機制與增加氧化損傷、阻斷細胞周期、抑制NF-kB途徑、減少耐葯基因活化及表達等有關。

谷氨醯胺（Gln）Gln因保護腸黏膜屏障、防止腸源性感染、減少胰島素抵抗、調節酸鹼平衡和機體抗氧化應激等功效，而顯示出重要的腫瘤內科臨床意義。外源性Gln降低腫瘤細胞GSH水平，促其凋亡。

支鏈氨基酸（BCAA）在機體蛋白質合成和分解中發揮重要調節作用，具能量底物、糖元異生底物和肌蛋白調節劑作用，在外周被氧化作為能源，不增加肝臟負擔增加能量攝入，作為糖元異生底物，體內氧化與丙氨酸合成間有一個循環代謝機制，為機體提供大量能量，補充BCAA可減少肌肉蛋白和肝臟等內臟蛋白分解，促蛋白合成，糾正負氮平衡。支鏈氨基酸不平衡狀態對腫瘤細胞生長和形態有負性作用，增加亮氨酸，抑制腫瘤細胞增殖，提高化療敏感性。纈氨酸高攝取是腫瘤氨基酸代謝特點，限制纈氨酸致腫瘤細胞結構蛋白和酶蛋白合成遲滯，能量代謝受阻，ATP缺乏，細胞膜通透性增加，使抗癌藥物易進入細胞。

正確認知與處置腫瘤患者的腸功能障礙

腫瘤臨床常見腸功能障礙消化吸收障礙、動力障礙、屏障障礙。黎介壽認為，腸功能障礙定義應是"腸實質和（或）功能的損害，導致消化、吸收營養和（或）屏障功能發生嚴重障礙"。

常見原因：腹盆轉移性腫瘤浸潤腸壁，癌性、抗癌治療相關性腸梗阻，腹盆放射性腸炎，化學性腸粘膜瀰漫性損傷，惡液質、長期TPN致腸粘膜萎縮等。嚴重感染、手術、休克等嚴重應激反應，放化療損傷、腫瘤浸潤致缺血、梗阻等因素致腸絨毛頂部上皮細胞壞死、脫落，形成腸道屏障缺損，腸黏膜通透性增高，腸道內毒素及細菌進入體內，發生腸源性感染和多器官功能障礙。 因此，腸道是多臟器功能障礙的始動器官。

處置腸黏膜屏障功能障礙為腫瘤臨床腸功能障礙治療的重點。改善腸循環和供氧是維護腸屏障功能的首要措施，進食或管飼是另一個重要措施。其他措施有補充Gln、不濫用抗生素、不抑制胃酸產生、添加益生菌。

腸蠕動促使腸道內的廢物包括細菌排出體外。小腸運動出現異常減弱，腫瘤臨床常見原因：感染、腸道菌群失調、電解質紊亂、顱內壓增高，臨床表現：腹瀉、腹脹、積氣、張力減弱、腸鳴音異常、肛門停止排便排氣，以腸鳴音減弱/消失較敏感、特異。系危重患者重要表現。治療包括：積極治療原發病，恢復腸蠕動，清除腸道廢物，鼻胃管胃腸減壓，促胃腸動力劑，維護電解質水平衡，恢復腸道正常菌群。

來源：《腫瘤醫學論壇》201411期