質子泵抑製劑在老年心血管病中的應用

Application of proton pump inhibitors in the aged with cardiovascular diseases

齊欣

作者單位：100730 北京醫院心內科 國家老年醫學中心

通訊作者：齊欣，電子信箱：qixin2@medmail.com.cn

質子泵抑製劑(proton pump inhibitors，PPIs)是心血管內科臨床工作中常用的保護胃黏膜藥物，但是有關PPIs在有心血管疾病特別是有冠狀動脈疾病病史的患者群體中的安全性一直存在爭議。最近一些年來，醫務工作者對此問題非常關注，發表了一系列與之相關的專家共識和建議，本文對PPIs在老年心血管病中的應用做一簡要回顧。

心血管病抗凝/抗栓治療與消化道損傷

《中國心血管病報告2016》顯示，中國心血管病患病率處於持續上升階段，死亡率仍居首位，心血管病現患人數2.9億，其中冠心病1 100萬，冠心病介入治療的總數達567 583例，腦卒中1 300萬。心房顫動的發病率也逐年升高，60歲以上人群患病率達1.83%。對於動脈粥樣硬化性心血管疾病，規範的抗栓治療是減少不良事件、改善預後的重要措施。冠狀動脈疾病患者需要規範服用阿司匹林，冠心病介入治療術後的患者需要規範接受雙聯抗血小板治療，心房顫動患者亦需要規範抗凝治療。

阿司匹林和氯吡格雷是臨床常用的抗血小板治療藥物。阿司匹林對消化道具有多重損傷作用。首先阿司匹林可直接作用於胃黏膜的磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護屏障，在胃內崩解使白三烯等細胞毒性物質釋放增多，進而刺激並損傷胃黏膜，同時阿司匹林抑制胃黏膜的環氧化酶1(cyclooxygenase 1，COX-1)和COX-2活性，導致前列腺素(prostaglandin，PG)生成減少，PG主要調控胃腸道血流和黏膜功能。氯吡格雷主要通過抑制血小板膜ADP受體P2Y12的表達、結合及其活性，達到抑制血小板的作用。與阿司匹林不同，它不直接損傷消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內皮生長因子，從而阻礙新生血管生成和影響潰瘍癒合。同時，氯吡格雷可加重已存在的胃腸道黏膜損傷，包括阿司匹林、非甾體抗炎葯以及幽門螺桿菌感染導致的消化道損傷。華法林和目前使用的新型口服抗凝葯在治療過程中均有一定的消化道出血發生比例。直介面服抗凝藥物的療效不劣於華法林，儘管總體出血風險較低，尤其是顱內出血，但胃腸道出血風險未見明顯降低，抗血小板藥物和抗凝藥物聯合使用的出血風險更是明顯增加。

真實世界的研究顯示，消化道是冠心病患者抗栓治療並發出血最常見的部位。4 184例穩定性冠心病患者隨訪2年，嚴重出血的年發生率為0.6%。半數以上(54.9%)BARC(Bleeding Academic Research Consortium)3型出血發生在消化道^[1]。來自歐洲的一項註冊研究顯示，6 212例經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)患者隨訪所有的出血事件，30 d內消化道出血比例不到20%，而1年內消化道出血超過30%，長期出血不良反應發生率最常見的部位為胃腸道^[2]。

無論是抗血小板治療還是抗凝治療都不可避免地帶來了出血併發症，其中又以消化道出血最重要和最常見，並且出血是冠心病患者死亡的獨立危險因素。所以，抗血小板治療和抗凝治療是一把雙刃劍，缺血和出血併發症均可致命，長期死亡率是二者的"複合"結果，減少出血事件成為進一步提高治療效果的主要目標。

PPIs預防消化道損傷：共識與爭議

多項研究和薈萃分析顯示，PPIs使雙聯抗血小板患者的消化道出血顯著降低，PPIs明顯降低服用阿司匹林和(或)氯吡格雷患者所致消化道損傷的發生率，PPIs預防阿司匹林引起的消化道出血療效優於H2受體拮抗劑。在隨機對照臨床試驗中，PPIs可使雙聯抗血小板治療患者消化道出血減少87%^[3]。所以，多個心血管專業學會及專家共識推薦：使用雙聯抗血小板治療合併消化道出血危險因素時需聯合PPIs，PPIs是預防抗血小板藥物相關消化道損傷的首選藥物。

但是，近年有研究表明，PPIs是心肌梗死的一項獨立危險因素。2011年發表於BMJ的一項回顧性研究中，納入了1997—2006年共10年間因首次心肌梗死入院的30歲以上患者97 499例，排除沒有使用阿司匹林、數據缺失等患者後，符合入選條件的19 925例，其中1年之內沒有使用PPIs的15 619例，使用PPIs的4 306例。使用的PPIs包括奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑。分析發現，應用阿司匹林治療的首次心肌梗死的患者，合併應用PPIs與心血管不良事件風險增加有關^[4]。

近期發表的1篇關於服用氯吡格雷的患者聯合/不聯合PPIs其消化道出血與心血管事件發生率關係的薈萃分析中，總體分析顯示與單用氯吡格雷組相比，PPIs聯合氯吡格雷組顯著增加了心血管不良事件的發生率(總死亡率、支架內血栓形成、心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征等)^[5]。

目前，僅有臨床證據等級相對較低的病例對照研究顯示PPIs有降低氯吡格雷的作用，而臨床證據等級高的隨機對照研究和傾向評分匹配研究尚無PPIs降低氯吡格雷作用的臨床證據，可能原因是證據等級低的研究存在選擇偏差和患者基線特徵的不同，以及受患者基因多態性等多種因素影響。

從藥理學角度看，氯吡格雷為前體藥物，必須經CYP2C19代謝為有活性的產物才能抑制血小板，而參與PPIs代謝的酶主要為CYP2C19和CYP3A4，故主要經過CYP2C19代謝的藥物可能與PPIs發生相互作用。CYP2C19的基因多態性是影響PPIs治療相關疾病臨床效果及藥物相互作用的一個重要因素，如患者攜帶CYP2C19*2，其表型葯酶則幾乎沒有活性，即所謂氯吡格雷"低反應"。雖然藥理學研究證實不同PPIs對氯吡格雷抗血小板作用的影響存在差異，但尚無臨床預後終點研究證據。

目前尚不足以證明使用PPIs與心血管風險增加間存在直接的因果關係，需要今後高質量的臨床研究來證實是否存在這種潛在的關聯性。

3

老年人PPIs的合理選用

老年人是心血管疾病的高發人群，很多患者需要使用抗血小板藥物和抗凝藥物，抗血小板藥物和抗凝藥物在減少血栓事件的同時發生出血不良反應是難以完全避免的，所以只有獲益大於出血風險時才推薦使用，特別是對於老年人。

使用抗血小板藥物易發生消化道損傷的人群包括：65歲及以上的老年人；有消化道出血、潰瘍病史者；有消化不良或有胃食管反流癥狀者；雙聯抗血小板治療的患者；合用華法林等抗凝藥物的患者；合用非甾體抗炎葯或糖皮質激素的患者；此外，還包括幽門螺桿菌感染、吸煙和飲酒等^[6]。

PPIs是預防抗血小板藥物相關消化道損傷的首選藥物，建議根據患者具體情況，決定PPIs聯合應用的時間，高危患者可在抗血小板藥物治療的前6個月聯合使用PPIs，6個月後改為H2受體拮抗劑或間斷服用PPIs^[7]。

根據2015年《老年人質子泵抑製劑合理應用專家共識》，老年人應用PPIs的適應證如下：(1)消化性潰瘍；(2)胃食管反流病；(3)急性胃黏膜病變(包括應激性潰瘍、急性糜爛出血性胃炎等)；(4)Zollinger-Ellison綜合征；(5)非靜脈曲張性上消化道出血；(6)與抗菌藥物等聯用根除幽門螺桿菌；(7)非甾體抗炎葯或糖皮質激素相關胃十二指腸黏膜損傷；(8)醫源性或理化因素所致的上消化道黏膜損傷；(9)慢性非萎縮性或慢性萎縮性胃炎伴糜爛(簡稱慢性糜爛性胃炎)；(10)功能性消化不良預防^[8]。

雖然PPIs是預防消化道損傷的首選藥物，很多患者使用的時間很長，但是PPIs長期應用存在下列潛在的不良反應，其在老年患者中發生的可能性較中青年患者大。PPIs長期應用不良反應包括骨質疏鬆與骨折、肺炎、腸道感染、缺鐵性貧血、維生素B12缺乏、低鎂血症、胃底腺息肉等。所以，對於老年人，應該合理選用PPIs，嚴格掌握適應證，掌握合適的劑量和療程，選擇合適種類和劑型的PPIs，掌握正確的服藥時間，重視PPIs安全性監測，實施個體化治療^[8]。

目前，國內尚無較大規模高質量的臨床研究來探討PPIs相關的不良反應。在臨床實踐中，PPIs是一把雙刃劍，關鍵在於如何應用，規範使用可以治病，濫用則可能致病。因此，臨床醫生應嚴格掌握好PPIs的適應證，特別是對於老年人，更應該規範使用PPIs，盡量避免長期大劑量應用PPIs可能帶來的心血管風險。

參考文獻

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[7]抗栓治療消化道損傷防治專家組．抗栓治療消化道損傷防治中國專家建議(2016·北京)[J]．中華內科雜誌，2016，55(7): 564-567.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2016.07.020.

本文來源：齊欣. 質子泵抑製劑在老年心血管病中的應用[J]. 中國心血管雜誌, 2017, 22(6): 387-389.