抗體介導的腦炎——最新NEJM綜述
俞建鈺：福建福清市醫院內科醫生，
正文如下：
抗體介導的腦炎
Josep Dalmau, M.D., Ph.D., and Francesc Graus,M.D., Ph.D.
抗體介導的腦炎包括一組炎症性腦病，以神經精神癥狀為主，與抗神經元表面蛋白、離子通道或受體的抗體相關（表格1）。常見的臨床表現包括行為異常、精神病、抽搐、記憶和認知障礙、運動異常、自主神經功能紊亂以及意識水平下降。這組疾病只有自主神經功能異常的癥狀，而沒有其他系統表現，與傳統自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡，可累及神經系統）不同。還有一些疾病（有些是副腫瘤性的）也和抗體介導的腦炎不同，例如小腦退化、視神經脊髓炎、僵人綜合征。它們與抗神經元或神經節細胞表面抗原的抗體相關，但一般沒有前述的癥狀。
抗體介導的腦炎所有年齡均可發病，某些類型主要累及兒童或者成人。臨床上已經發現了一些特定的綜合征，實驗室檢查能夠確定它們是自身免疫引起的。儘管癥狀嚴重，快速診斷和治療能夠使大部分病例癥狀改善或完全康復。本綜述重點介紹抗神經元細胞表面抗原的自身抗體（有足夠的證據顯示這些抗體有致病作用）相關腦炎。
發病率，免疫特徵和相關疾病
所有類型腦炎的年發病率大約為5-8/10萬人，其中40-50%的病例病因不明。一項前瞻性多中心人群研究顯示自免病是腦炎第三大病因，僅次於感染（多為病毒）、急性播散性腦脊髓炎（多為感染後疾病）。一項單中心腦炎流行病學研究顯示，抗N甲基D門冬氨酸受體抗體（即抗NMDAR陽性）介導的自身免疫性腦炎作為最常見的一種腦炎，在年輕人中的發病率超過了病毒性腦炎。而另一項回顧性研究中，抗NMDAR腦炎占入住ICU年輕人的比例為1%。一項荷蘭的回顧性研究顯示抗富含亮氨酸神經節失活1（LGI1）抗體相關腦炎在自身免疫性腦炎中發病率排在第二位，發病率為0.83/百萬人。
從1980年代開始，關於抗細胞內神經元抗原抗體相關的副腫瘤神經綜合征的研究推動了隨後自身免疫性腦炎的臨床和實驗室研究。這兩組疾病的差異很重要，因為它們的某些觸發點和癥狀相似，但發病機制和預後不同。這兩組疾病相關抗體的比較總結在圖1A-1F中。自身免疫性腦炎中，抗體結合到細胞表面蛋白的細胞外表位，引起可逆神經元功能障礙。這就可以解釋自身免疫性腦炎患者的預後好於抗細胞內蛋白抗體相關的神經綜合征（神經元丟失常見，細胞毒性T細胞機製為主）（圖1G-1J）。
對於抗細胞表面抗原的抗體相關腦炎，抗體能夠和表位結合，改變識別抗原的結構和功能（圖A），而抗細胞內抗原的抗體相關性腦炎，抗體無法接觸細胞內表位，主要是毒性T細胞機制參與（圖B）。NMDAR抗體（圖C和E）是抗細胞表面抗原組的例子，而Hu抗體（圖D和F）是抗細胞內抗原組的例子。嚙齒類動物腦的免疫熒光研究中，組織通透性可以讓抗體通過，NMDAR抗體以神經纖維網樣免疫標記的類型為特徵（圖C，染成綠色），而Hu抗體是一種分散型細胞免疫標記（圖D，染成綠色）。相反的，在活的培養神經元，NMDAR抗體能夠到達靶抗原（圖E，強化免疫標記），而Hu抗體無法到達細胞內抗原（圖E，沒有免疫標記）。屍檢研究發現，抗NMDAR腦炎有中度的腦炎症侵潤伴漿細胞（圖G，CD138抗體細胞染色棕色），IgG沉積（圖H，抗人IgG抗體染色呈瀰漫性棕色），而微神經節增生（圖H插入，微神經節細胞被CD68抗體染成紅色），沒有T細胞介導神經元丟失的證據（沒有顯示）。相反，抗Hu副腫瘤腦炎患者有廣泛的神經元丟失以及炎症侵潤（沒有顯示），T細胞直接和神經元接觸（圖I，箭號，HE染色），可能神經元退變是通過穿孔素和顆粒酶的機制（圖J，箭號；顆粒酶B染色）。所有的人組織部分（圖G到J）均取材自海馬。）
大部分自身免疫性腦炎發生在沒有明顯免疫觸發點的患者。為此，有些研究人員猜測這些疾病存在遺傳易感性。兩個研究顯示抗LGI1腦炎與HLA II基因（包括荷蘭人群中HLA-DRB1*07(DR7)和HLA-DRB4和韓國人群中DRB1*07:01–DQB1*02:02）相關。這兩個研究中沒有發現特定HLA等位基因與NMDAR腦炎存在相關，但是其他研究提示在毛利和太平洋島國人群中存在遺傳易感性。
自身免疫性腦炎有2個潛在的觸發點，一個是腫瘤（表格1），另一個是病毒性腦炎。提及的腫瘤包含神經組織或腫瘤細胞表達神經元蛋白，成為抗體的靶點，提示這些蛋白的異位表達可能在自身免疫應答啟動過程中發揮作用。單純皰疹病毒性腦炎以及其他可能的病毒性腦炎，可能激發產生針對NMDAR和其他神經元細胞表面蛋白的抗體，這些抗體可能可以解釋複發的神經癥狀出現在單純皰疹病毒性腦炎發病後數周。這種延遲的併發症累及大約20%單純皰疹病毒性腦炎患者，在兒童主要表現為舞蹈症，而在成年人主要表現為精神和行為改變。複發期使用糖皮質類固醇、血漿置換、靜丙或利妥昔單抗進行免疫治療可以獲得部分療效，似乎不會增加單純皰疹病毒復燃的風險。
臨床綜合征
對於大部分自身免疫性腦炎的患者，臨床表現、頭部MRI表現及腦脊液檢查結果類似病毒感染。癥狀在數天或數周進展，除了那些抗contactin相關蛋白樣2（CASPR2）、二肽基肽酶樣蛋白6（DPPX）或LGI1的抗體相關的自身免疫性腦炎，它們的病程更隱匿。大約60%的自身免疫性腦炎患者有前驅的低熱、疲乏或頭痛癥狀。一些前驅癥狀是某些特定類型自身免疫性腦炎的特徵性表現——如面肱肌張力障礙性抽搐和陣發性發音含糊發生於抗LGI1腦炎，而嚴重腹瀉和消瘦發生在抗DPPX腦炎的前驅期（表格1）。臨床上最常見的是抗NMDAR腦炎和邊緣葉腦炎。抗NMDAR腦炎主要累及兒童和年輕人（中位年齡21歲），女性多見（4:1），45歲以上性別差異變小。高達58%的年輕女性患者有卵巢畸胎瘤（罕有性腺外畸胎瘤致病），在男性和兒童，腫瘤的相關性較小。較小兒童的典型表現為失眠、抽搐、異動或行為改變，如易激惹、發脾氣、激動以及語言減少。青少年和成年更多表現為精神癥狀，包括激動、幻覺、錯覺以及緊張症。病情在數天或數周內進展為言語減少、記憶缺失、口面及肢體運動失調、抽搐、意識水平下降以及自主神經功能紊亂（表現為流涎過多、高熱、血壓波動、心動過速以及中樞性低通氣）。心動過緩以及心臟停搏不常見，但部分患者需要臨時起搏器。發病後一個月（無論起病癥狀是什麼），大部分兒童和成人會出現上述癥狀中的數種癥狀，約5%的患者可能始終表現為單癥狀（如精神癥狀）。
這裡所展示的是一些自身免疫性腦炎患者的代表性MRI表現。抗NMDAR腦炎常表現或正常腦MRI或FLAIR相上輕度異常（圖A）。基底節腦炎與多巴胺2受體抗體相關，主要累及紋狀體(圖B)。肢體性腦炎源自多種不同的免疫應答，典型表現為FLAIR相上顳葉內側高信號(圖C)。相反，抗GABA的A型受體的抗體相關性腦炎常表現為多發皮層和皮層下FLAIR信號改變（圖D）。各種急性炎症性脫髓鞘性疾病患者的臨床表現和MRI表現可能和自身免疫性腦炎患者有顯著的差異。例如，一個急性播散性腦脊髓炎患者出現突發意識障礙和腦病的表現，MRI掃面見廣泛的雙側FLAIR信號異常，與抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白相關（圖E）。自身免疫性腦炎的臨床和影像學特徵有時會有誤導性。比如，一位年輕男性因嚴重腦炎和難治性癲癇住院，需要考慮藥物誘導的昏迷。研究顯示巨大胸腺瘤、抗AMPAR抗體和MRI表現（圖F）提示廣泛的皮層損傷，預後差。但是，切除腫瘤加免疫治療可以帶來臨床痊癒。)
30%的患者頭顱MRI異常，主要表現為FLAIR信號增高，累及皮層、皮層下或小腦區域（圖2A）。腦脊液檢出抗NMDAR的GluN1亞單位的抗體可以確診NMDAR腦炎，血清檢測不夠可靠，假陰性高達14%。兒童有提示抗NMDAR腦炎的癥狀，但MRI表現不相符，表現為基底節和腦幹受累，應考慮抗多巴胺2受體腦炎的可能（圖2B）。與抗NMDAR腦炎不同，邊緣葉腦炎可能是由針對多種不同神經元細胞表面蛋白的免疫應答引起的（表格1）。邊緣葉腦炎患者年齡多大於45歲，抗體類型不同，性別傾向性也不同（表格1）。癥狀包括：意識障礙、行為改變、抽搐和無法形成新的記憶，對舊的記憶相對保留。MRI的FLAIR序列見顳葉內側信號增強，罕見的情況下可以出現釓增強強化。一些病例的MRI正常或見單側改變（圖2C）。如果只有一側顳葉受累，鑒別診斷包括持續抽搐所致皮質水腫、膠質瘤和單純皰疹病毒性腦炎。
邊緣葉腦炎相應潛在腫瘤的可能性和腫瘤類型以及對治療的應答因分型不同。大部分邊緣葉腦炎有抗LGI1抗體，而這些病例65%有低鈉血症，罕見潛在的腫瘤。邊緣葉腦炎與抗γ氨基丁酸 (GABA)B型受體的抗體相關，而與抗α氨基3羥5甲基4異惡唑受體(AMPAR) 受體抗體相關型是次常見的邊緣葉腦炎。因某種上述抗體發病的邊緣葉腦炎患者有50-60%存在腫瘤（表格1）。邊緣葉腦炎也可能是前述傳統副腫瘤綜合征（有抗體針對細胞內抗原，如Hu和Ma2D，或65kD異構谷氨酸脫羧酶GAD65）的一個表現。副腫瘤綜合征對免疫治療的療效不如自身免疫性腦炎。
其他自身免疫性腦炎（表格1）的特異性癥狀及MRI表現更少。然而，特定臨床特徵提示特定類型的自身免疫性腦炎，如難治性癲癇持續狀態提示抗GABA A型受體抗體相關性腦炎；腦病、失眠、自主神經功能紊亂、共濟失調、周圍神經高興奮性，以及神經病性疼痛提示CASPR2抗體相關性腦炎；肌陣攣、震顫以及誇張的驚嚇反應，提示DDPX抗體相關性腦炎。
大部分自身免疫性腦炎的MRI正常或僅有非特異性炎症改變。兩個例外是邊緣葉腦炎和抗GABAAR腦炎。在GABAAR腦炎，主要累及兒童和年輕人，FLAIR相可見多灶性皮層及皮層下信號異常，主要見於額葉和顳葉，小腦和基底節較少見。這些病灶不會出現彌散受限或強化，類似急性播散性腦脊髓炎的病灶（圖2D）。
大部分自身免疫性腦炎患者的腦脊液有中度淋巴細胞增多（<10>3），但是沒有細胞增多也不能排除診斷。抗LGI1或DPPX抗體相關性腦炎最可能出現MRI正常，以及標準腦脊液檢查（細胞計數、蛋白和糖）正常。而大部分自身免疫性腦炎患者，即使標準腦脊液檢查正常，腦脊液中還是能夠檢測到神經元自身抗體。但是一些抗LGI1腦炎患者只能在血清或者只能在腦脊液中檢測到抗體。
.自身免疫性腦炎的鑒別診斷很廣，包括急性播散性腦脊髓炎，以MRI上白質和灰質廣泛異常，以及常檢測出抗鞘磷脂少突膠質細胞糖蛋白（MOG）為特徵（圖2E）。而視神經脊髓炎的MRI異常多臨近腦室周圍及室管膜區域，大部分患者抗水通道蛋白4抗體陽性，多表達於星形細胞的終足。因為無法解釋的原因，這種脫髓鞘綜合征可以和抗NMDAR腦炎伴發，形成重疊臨床綜合征。
自身免疫性腦炎的臨床和MRI特徵有時表現為腦皮層彌散受限，提示神經退行性病變或不可逆腦損傷（圖2F）。臨床上識別這些自身免疫性腦炎的非典型表現很重要，因為本病可以使用免疫治療。
疾病機制
自身免疫性腦炎的靶抗原是參與神經元信號傳導和突觸延展性的細胞表面蛋白。通過基因改造或者藥物拮抗劑改變相同蛋白的功能產生的綜合征和自身免疫性腦炎相關綜合征非常相似。例如，抗NMDAR腦炎的很多臨床特徵和使用非競爭性NMDAR拮抗劑 (ketamine氯胺酮或phencyclidine苯環己哌啶)產生的臨床綜合征相似。免疫應答啟動的通路以及抗體到達腦部和在腦內產生的途徑開始逐漸弄清楚了。有人猜測自身免疫應答的啟動是通過病毒（如單純皰疹病毒，圖3A）、腫瘤（圖3B）或其他未知的機制破壞神經元釋放抗原。對於抗NMDAR腦炎，初步證據顯示記憶B細胞到達腦部，在這裡它們接受了再刺激、抗原驅動、親和力成熟、克隆性擴增，並分化為產抗體漿細胞（圖3C）。這點得到了腦活檢、屍檢和腦脊液研究的支持。腦活檢和屍檢可見漿細胞（圖1G）、IgG沉積（圖1H），以及NMDAR水平下降。腦脊液研究發現持續性抗原驅動鞘內免疫應答，後者以產抗NMDAR抗體漿細胞克隆性擴增為特徵。類似的機制可應用於一大類自身免疫性腦炎，它們表現為：鞘內合成抗體、沒有臨床證據顯示血腦屏障破壞，或在嚴重受損的患者中血清抗體低或者無法檢測到。
多步驟的過程導致抗體介導神經元細胞功能異常，一些步驟已經在報道的研究中做了闡述，其他的則是基於假說。自身免疫性腦炎兩個重要的觸發點是：單純皰疹病毒性腦炎（圖A）和全身性腫瘤（圖B）。猜測，病毒誘導的神經元細胞破壞或凋亡的腫瘤細胞釋放抗原，並被抗原提呈細胞（樹突狀細胞）所載入，轉運至局部淋巴結。在淋巴結里，幼稚B細胞在和CD4+接觸時暴露於加工的抗原，成為抗原處理過的細胞，並分化為產生抗體的漿細胞。入腦後，記憶B細胞經過再刺激，抗原驅動的親和力成熟、克隆性擴增，並分化為產生抗體的漿細胞（圖C）。全身產生的抗體在腦的抗體池中的貢獻度還不清楚，可能依賴全身抗體滴度以及血腦屏障的完整性。根據培養神經元試驗性模型，腦中存在抗體可通過各種機制（包括功能性阻斷靶抗原，如GABA的B型受體抗體，圖D；受體交叉和內化，NMDAR抗體，圖E；阻斷蛋白-蛋白間相互作用，富亮氨酸膠質瘤失活1，LGI1），從而影響電壓門控鉀通道，導致AMPAR水平下降（圖F），最終導致神經元功能異常。這些機制受到抗體類型的影響，例如，IgG1抗體常交聯並內化靶抗原，但IgG4抗體交聯作用較小，更常改變蛋白-蛋白相互作用。一張根據體內模型做的圖表（圖G）顯示抗NMDAR患者的抗體引起了癥狀。在鼠模型中，14天內被動腦室輸注抗體與進行性增加的腦內人抗體相關，最高峰在第18天。抗體引起突觸NMDAR進行性下降，記憶喪失。停止抗體輸注後數天，這些表現都得到了逆轉，包括鼠海馬中的抗體水平逐漸下降，突觸中NMDAR的密度恢復，記憶功能也恢復了。)
對於所有的自身免疫性腦炎，在初步神經元培養中發現了抗體的致病作用。致病效應包括：阻斷受體功能（如GABABR病例）、受體的交聯和內化（NMDAR）以及干擾蛋白-蛋白相互作用（LGI1）（表格1和圖3D，3E和3F）。儘管一些抗體是IgG1和IgG3亞型，補體結合在自身免疫性腦炎中發揮主要作用的觀點證據依然有限。鼠模型中，腦室被動轉運來自患者腦脊液的抗體或來自腦脊液漿細胞的人重組抗體。抗體阻斷NMDAR和ephrin-B2受體的相互作用，導致受體內化，破壞長期突觸彈性、記憶受損、興趣缺失以及抑鬱行為。在停止抗體輸注後這些行為逐漸緩解（圖3G）。其他動物實驗模型中也提示患者的抗NMDAR抗體有致病性。其他自身免疫性腦炎尚無動物模型。
治療和預後
治療推薦主要根據回顧性系列病例報道和專家意見，因為已經做的臨床試驗很少。目前的治療方法包括免疫治療、儘可能去除免疫扳機點，如畸胎瘤或其他腫瘤。早期腫瘤治療對獲得良好預後至關重要。對於大部分的自身免疫性腦炎，自身抗體的產生和炎性改變發生在血腦屏障內，這可能是血漿置換和靜丙效果不好的原因。血漿置換和靜丙一般對全身性抗體介導疾病，如重症肌無力效果較好。然而，事實上，大部分患者都在使用糖皮質激素、靜丙或血漿置換，如果無效，可以使用利妥昔單抗和環磷醯胺。利妥昔單抗對難治性病例多有效。
利妥昔單抗對難治性病例多有效，似乎能夠降低臨床複發的風險，使它越來越多地成為初始治療藥物。抗NMDAR腦炎患者會出現高熱、肌強直、緘默和昏迷，無論是否使用神經鎮靜葯，研究顯示本病患者對這些藥物的不良反應（如神經鎮靜惡性綜合征）更易感，潛在的機制尚不清楚。不同類型的自身免疫性腦炎恢復速度、殘餘缺陷的程度、複發的頻率不盡相同。在一項含有577位抗NMDAR腦炎患者的系列病例報道中，53%的患者在4周內出現臨床改善，81%的患者在24個月內顯著恢復（輕度或無殘留癥狀）。另一項研究顯示，抗LGI1腦炎患者應答速度更快，但只有70%的患者在24個月時獲得顯著改善。對於常和腫瘤相關的自身免疫性腦炎，如抗AMPAR和抗GABABR腦炎，免疫治療效果較差，尤其是合併副腫瘤機制（如抗體或細胞毒T細胞對細胞內抗原產生應答）時。
對於所有類型的自身免疫性腦炎，儘快免疫治療能夠改善預後，自發性臨床改善不常見。腦炎的臨床複發率與抗NMDAR、AMPAR、LGI1、CASPR2和DPPX抗體相關，為12-35%。複發多發生在免疫治療減停過程中。有非對照研究顯示，抗LGI1或抗NMDAR腦炎患者可在初次發作後數年出現複發。複發可能預示著相關腫瘤的複發或初次發作中有潛在的腫瘤沒有發現。免疫治療加上腫瘤（如果初次發作時遺漏了）常可獲得改善。
未來的研究
自身免疫性腦炎分類的發現已經改變了很多神經或精神綜合征（之前被認為是特發性）的診斷和治療方法。過去10年里發現的綜合征和抗體快速增加，提示還有很多其他的自身免疫性腦炎還沒被發現。抗體的滴度與疾病病程相關度不高，在臨床緩解後仍然可以檢測到（雖然滴度很低），提示需要確定預後和治療決策的生物標誌物。神經精神測試、腦電圖、高級神經影像、18F-PET-CT在自身免疫性腦炎的診斷、療效評估和預後判斷中的作用還需要評估。初步的數據提示，抗NMDAR腦炎臨床病程延長是因為抗體是由腦中的長壽漿細胞產生的，以及抗體作用於大腦神經元迴路。需要進一步研究證實這些假說，並確定這些假說能否用於其他的自身免疫性腦炎。關於自身抗體如何改變突觸蛋白結構和功能以及如何導致癥狀對於理解潛在的致病機制至關重要，理清了致病機制就能帶來新治療方法的研發。例如，抗NMDAR抗體改變了NMDAR和ephrin-B2受體之間的相互作用，ephrin-B2受體的可溶性激動劑能夠拮抗抗體的效應，提示其有可能成為治療藥物。最後，了解了抗體如何導致癥狀，如抗NMDAR抗體導致的精神病，有助我們理解精神性疾病，亦即相同的受體可通過其他的機制改變。
（俞建鈺 譯 趙桂憲 校）
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