【獨家精譯】出血性腦血管病領域尚未出現如缺血領域一樣的啟蒙運動

07-26

中國醫師協會神經介入專業委員會內容公眾號

導讀

缺血領域關於神經介入手術的隨機對照研究（RCTs）等高級別證據的研究很多，但是出血領域的此類研究卻很少，原因何在？出血性腦血管病的研究何去何從？《JNIS》3月刊由DAVF-Cognard分型提出者——法國Christophe Cognard教授評論這一有趣話題。耐心看完，會覺得醍醐灌頂。

本期作者

Christophe Cognard

法國圖盧茲大學放射學教授

Pierre-Paul Riquet醫院、

Purpan醫院及Ranguei醫院神經放射科主任

歐洲微侵襲神經治療協會（ESMINT）前任主委

法國神經介入委員會(SFNR)年會前任主席

加拿大蒙特利爾大學客座教授

硬腦膜動靜脈瘺Cognard分型的提出者

編輯述評：出血性腦血管病領域尚未出現如缺血領域一樣的啟蒙運動

Neurointerventional surgery: enlightenment in the ischemic, but not the hemorrhagic, field

Christophe Cognard

當發現原本為栓塞顱內動脈瘤而設計的支架同樣也適用於作為治療大動脈閉塞時，一場新的革命開始了。經過工程師多年對取栓工具的研發，Solitaire血運重建裝置突然間實現了快速、安全、有效地取栓，首篇基於多中心前瞻註冊研究結果的薈萃分析，給出了讓人印象深刻的結果。

基於這些早期試驗的結果，關於隨機試驗的需求以及隨機試驗造成倫理問題的爭論開始了。同時，三項臨床隨機對照試驗研究（IMA、Synthesis Expansion、MR RESCUE）將急性缺血性卒中機械取栓（包括支架取栓）和藥物治療進行對比，在新英格蘭雜誌的同一期發表，顯示機械取栓並不優於藥物治療。

鑒於Solitaire支架取栓此前高漲的熱度，這三項陰性結果的試驗對其無疑是一個沉重的打擊。而比較頸動脈支架和手術治療的研究（EVA3S)，支架對比頸動脈內膜剝脫術(SPACE)， ICSS以及SAMMPRIS試驗等造成的失敗經歷，對介入神經放射領域來說，仍是一大「痛處」。

然而具有諷刺意味的是，以上三項陰性研究卻產生了極有價值的結果。這三項陰性研究造成的可能失去該技術的風險，讓神經介入醫師們意識到他們需要儘快給出證據以阻止機械取栓技術被終結。一旦對該技術進行臨床試驗以證實療效的需求高漲，此前關於隨機試驗「不符合倫理」的爭論便消失了，結果，卒中治療的世界再一次發生了轉變。

2014年末至2015年初，6項隨機研究(MR CLEAN, SWIFT PRIME, EXTEND IA, ESCAPE, REVASCAT, THRACE)給出了確鑿的結果，證實了同靜脈治療相比機械取栓不容置辯的治療效果。儘管「時間是大腦」仍然是卒中治療的宗旨，但DAWN研究顯示，機械取栓同樣適用於醒後卒中、未被察覺的卒中以及晚再通。我們的世界又再一次地發生了轉變。

隨機化已成為了卒中試驗的準則，許多國家都很好地組建了臨床研究團隊和網路，新的隨機對照試驗正蓬勃發展。任何臨床上不確定的問題都試圖在RCT試驗中找到答案，如在機械取栓前注射RTPA是否必要，機械取栓應採用全麻還是局麻等。

我們取得的這些成功得益於神經血管醫生及神經介入專家的通力合作。神經內科專家組織RCT研究的專業知識和能力是成功的關鍵之一。在短短數年內，急性卒中血管內治療已經達到了心臟介入治療ST段抬高型心肌梗死的水平，代表了神經介入領域的一場革命，而這一技術實際上早在20世紀70年代便已投入到出血性卒中（顱內動脈瘤、腦動靜脈畸形、硬腦膜動靜脈瘺等的介入治療）。

在評估RCT研究在神經介入工作中的應用時，我們先比較一下出血領域和缺血領域既往的RCT研究。在顱內動脈瘤治療中，有一項里程碑的RCT研究：國際動脈瘤性蛛網膜下腔出血隨機對照試驗(ISAT)。ISAT研究通過證實栓塞治療破裂動脈瘤比開刀治療更安全，支持了動脈瘤的栓塞治療。由此在過去的25年里，支持了持續的相關產業革新。

然而，並非所有的RCT研究都獲得了成功。TEAM試驗（動脈瘤栓塞治療試驗），一項針對顱內未破裂動脈瘤栓塞治療的國際大規模RCT研究，因徵募不足而宣告失敗。這樣的失敗要比未能證實栓塞對未破裂動脈瘤有益而造成的失敗危險性要小一些，這也解釋了為什麼該試驗的失敗。

對於腦動靜脈畸形，主要的試驗是ARUBA（未破裂腦動靜脈畸形隨機對照試驗）。該RCT針對未破裂腦動靜脈畸形，不採取干預與干預治療相對比：我們都已批評過該試驗在方法上的漏洞及沒有根據的結論，即未破裂腦動靜脈畸形均不應該治療，無論其形態如何。

一項新的研究設計：TOBAS（腦動靜脈畸形治療）接踵而至，該研究包括了一項註冊研究及兩項包含10年隨訪預案的RCT。該研究採用一種演算法決策設計，結合了臨床判讀和隨機化，甚至是預隨機化（在患者簽署知情同意之前）。

通過這一方式，基本上所有的未破裂或破裂腦動靜脈畸形患者都能納入進10年長期隨訪試驗中。循證醫學的純粹主義者對這種試驗持批評態度，因為嚴格的入排標準被多學科的臨床判讀取代，以及多模式註冊缺少隨機化。另有一些研究仍在進行中，如Spetzler分型1、2、3級未破裂AVM手術治療對比不做干預的隨機對照研究；未破裂AVM放射治療對比不做干預的隨機對照研究等。之前三項缺血性研究試驗的失敗激勵了組織者投身於新的RCT研究，但在出血性血管病領域，類似的情況卻未能發生。

為什麼同缺血領域相比，出血領域完成的RCT研究如此至少？有以下幾方面原因：

一、缺血性卒中易於隨機化。具有共同的十分均質化的臨床情況（比如：67歲患者，NIHSS評分17分，大腦中動脈閉塞），發生終點事件的時間短（如3月後的mRS評分）。從這方面考慮的話，腦卒中與心臟卒中是類似的。而出血性卒中恰恰相反。腦AVM罕見，臨床情況和疾病譜可在病變大小、位置、血管構築等方面有很大差別。未破裂顱內動脈瘤相對易於隨機化，但研究終點要達10年之久！

二、缺血性卒中包括很多神經內科醫生，出血性卒中僅涉及神經外科領域。神經內科醫生要比神經外科醫生更傾向致力於隨機對照研究。

三、存在「失敗」和「成功」的研究。對於治療動脈瘤的介入放射醫師來說，加入隨機對照研究意味著將患者隨機分為手術組和不干預組，導致了一半的病例數流失以及面臨研究最終證實幹預並不優於不干預而應該終止的風險。而對於取栓來說，缺血性卒中隨機到機械取栓卻是增量，可以使其成為一線治療方式而獲得成功。

最後，如果我們考慮的是出血性卒中介入治療的技術層面，其證據的等級實際上並沒有好轉。治療策略、操作技術、設備器材未能得到很好地評估，現有的或發表的一些結論並不能被研究數據充分支撐。結果，假說不斷循環，直至被接受。有一種假說是「支架輔助可以改善顱內動脈瘤栓塞的長期治療結果」，這是一個「假新聞」......這種假說可能是正確的，也可能是錯的，沒有得到評估，便沒人知道答案（即便評估該假說實際上並不難）。

我們希望，對在研究中隨機化每一名卒中患者，以提高我們的研究質量的追求，能夠擴展到神經外科出血領域。然而，我不確定我是否能活到我們最終確切知道一位50歲10mm頸內動脈眼動脈段動脈瘤的治療方案是不治療?彈簧圈栓塞?還是放置血流導向裝置？許多人會說，沒必要知道這些，因為可能等到了研究結果能得到一些結論的時候，彈簧圈亦或是血流導向裝置已經不存在或是早已做了改進。

然而，在這過渡時期，我們無法採取最佳的方式治療患者。因此，我們還是沒有答案。我們還是熱衷於在國際大會上漫無邊際地爭論，推行自己的觀點和方案。這或許會走向極端，如用血流導向裝置治療3mm的床突上段動脈瘤，或是雙支架和彈簧圈治療大腦中動脈動脈瘤，或是栓塞大的無癥狀腦動靜脈畸形。這大概就是「藝術家」的世界，科學家的世界吧。

讓我們希冀，缺血世界的啟蒙運動，可以滲透至出血世界的沉寂之中，並將其喚醒！