【NEJM】在化療中保護生育能力的藥物

　　在預防早期停經研究中（POEMS），所有化療方案都包含會導致卵巢衰竭的藥物環磷醯胺， 所有的研究參與者都處在絕經前期，50歲以下，並且均為Ⅰ期到ⅢA期的激素受體陰性乳癌患者。　　研究者指出，初始化療的絕經前婦女可以考慮這項新的選擇來阻止未成熟的卵巢衰竭。研究者認為，目前的ASCO指南鼓勵有保留生育能力需求的女性癌症患者向專家進行胚胎低溫冷藏的諮詢。但是胚胎低溫冷藏技術的開展卻受限於過高的花費、時機問題以及伴侶的配合。　　但是戈舍瑞林並沒有這些限制，它可以暫時關閉卵巢並在化療時保護它，它是一種促性腺激素釋放激素的激動劑。對患者來說，化療時同時服用一種促性腺激素釋放激素激動劑也許是一種更可行的選擇，也可以被用於結合傳統的生育能力保護技術。　　預防卵巢功能早衰　　這項研究的主要終點是發生在兩年內的卵巢功能早衰，可以理解為持續閉經六個月和根據絕經後促卵泡激素的水平進行定義。　　研究計劃招收416例患者，但他們中途失去了經費來源。最終，一共有218例合格的病患，其中135例提供了主要的終點數據。　　在研究組中，接受戈舍瑞林和化療藥物聯合治療的66例患者中有5例在兩年後出現了卵巢早衰， 同時單純接受化療的69例患者當中大約有15例遇到了同樣狀況（8% vs 22%，OR=0.30，P=0.04).　　在首劑化療開始前一周開始進行每月一次的戈舍瑞林注射治療。 大概每次注射花費500到600美元。一般來說每位病患會接受四次注射。　　懷孕則是一個次要終點。粗略地講，兩組婦女中打算懷孕的人數相同。然而，接受戈舍瑞林聯合化療的婦女懷孕率高於單純接受化療的婦女。(21% vs 11%，OR=2.45，P=0.03)。　　那些接受過戈舍瑞林聯合化療的女性比單純接受化療的女性更容易孕育寶寶（18 vs 12）。此外，在提交數據的時候發現，有五位接受過戈舍瑞林聯合化療的婦女和三位單純接受化療的女性正處於懷孕中。　　經過中位數時間為4.1年的隨訪後。根據作者的觀點，這些結果是對類似研究項目的「確認和擴展」。　　事實上，在一項近期的促性腺激素釋放激素類似物在化療期間應用以保護卵巢功能的隨機試驗薈萃分析中，卵巢功能衰竭的風險降低了57%（Cancer Treat Rev. 2014; 40:675-683）這與預防早期停經研究（POEMS）的結果一致。　　ASCO年會上，許多沒有參與這項研究的專家紛紛為這項研究的結果歡呼雀躍。有研究者指出，這真是一個革命性的試驗報告。　　「我會認真為合適的患者考慮這件事。這簡直百利而無一害」 來自華盛頓喬治敦大學Lombardi綜合癌症中心克羅伊薩克指出。　　MD Anderson癌症中心沙龍佐丹奴指出，她將很樂意為我的那些將來有生育願望或預防更年期過早到來的雌激素受體（ER）陰性患者提供這個選項。然而，她關心的是患者的針對性不足，導致結果只適用於小群體，關於策略研究存在一些不確定性，她認為我們仍不能確認這些結果。　　研究者直面了這一問題，他們寫道：「根據登記入組的不完整數據，主要研究結果的解釋是混亂的」。但他們回顧了他們的患者數據，發現組間是平衡的。此外，針對「帶有數據缺失的部分患者信息」，他們進行了敏感性分析，發現與主要發現的結果具有一致性。　　在ASCO會議上，佐丹奴說當她在提供戈舍瑞林來配合化療時會將這些「警告」傳遞給小研究群體的患者。總而言之，甚至會直言不諱的介紹治療策略給患者。　　排除內分泌陽性乳腺癌　　值得注意的是，激素受體陽性乳腺癌的患者是沒有資格進行這項研究的。研究者解釋：化療後使用輔助內分泌治療，使在化療時使用促性腺激素釋放激素激動劑後較長期的卵巢功能的評估複雜化。　　換句話說，他莫昔芬等藥物的治療也能抑制卵巢功能，但通過不同的機制，可能會將因果混淆。　　最近Ⅲ期隨機試驗他莫昔芬和依西美坦（TEXT試驗）顯示，促性腺激素釋放激素激動劑實際上在雌激素受體陽性乳腺癌患者中有治療作用。　　POEM調查組同樣發現了這種治療效果，他們稱之為「不可思議」，因為在戈舍瑞林組，無病生存率和總生存率都提高了。　　4年時Kaplan–Meier評估化療聯合戈舍瑞林組的無病生存率是89%，單獨只進行化療的無病生存率是78%（校正後HR=0.49，P=0.04）。8例化療聯合使用戈舍瑞林的患者和17例單用化療的患者死亡。　　4年時Kaplan–Meier評估化療聯合戈舍瑞林的總生存率是92%，單純進行化療的生存率是82%（校正後HR=0.43，P=0.05)。　　但在ASCO會議上，伊薩克說，她對這份生存數據報告持懷疑態度。關於戈舍瑞林對於乳腺癌患者生存率的影響，這些數字不足以做出結論，對此她會非常謹慎。　　POEM調查者也沒有強調這些結果，「疾病的危險因素是不能分開研究的，任何促性腺激素釋放激素激動劑的治療效果都很難做出結論「。他們寫道。