「超自然」鹼基對成功生效，已在半人造生命體中合成新蛋白

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在過去的數十億年中，自然界只存在 4 種鹼基——腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和鳥嘌呤。現在，研究人員打破了這些規則，在 Floyd Romesberg 位於聖地亞哥的實驗室，科學家通過擴展基因編碼，在培養的細菌中增加了一對「超自然」的鹼基對：X 和 Y。更令人驚奇的是，細菌可以利用這對超自然鹼基對編碼新蛋白！這一突破一舉改變了大眾對於生命遺傳信息的認知，堪稱「顛覆遺傳密碼」的成果。

圖丨Floyd Romesberg

Floyd Romesberg 是全球著名生物醫學研究機構斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）其中一個實驗室的主任，於 2014 年領導了首次對大腸桿菌的基因修改。目前，這些細菌已經可以通過它們的擴展基因編碼來合成新的蛋白。

圖丨斯克里普斯研究所

原本，4 種鹼基 A、T、C 和 G 只能自然編碼遺傳信息。它們配對形成了 DNA 的雙螺旋結構，不同的鹼基組合構成活細胞中構成蛋白質的 20 個氨基酸的密碼子。而這項新的工作則首次表明非天然鹼基可以用來在活細胞中製造蛋白質。

「我們想要證明這種做法的可行性，即在人工合成的鹼基對中也能完成信息的儲存和提取，」Romesberg 表示。「現在看來這不再是天方夜譚。」

Romesberg 說，這一成就表明，合成生物學——這個專註於以新特性灌輸生物體的領域——可以通過重新創造生命中最基本的要素來實現其目標。他說：「沒有比遺傳信息的存儲和提取更基礎、更接近生命本質的其他生物系統了，我們所做的是設計一個與現有部件一起運行、並且可以實現所有的功能的新部件。」

圖丨MIT 林肯實驗室生物工程師 Peter Carr

MIT 林肯實驗室生物工程師 Peter Carr 也表示，科學家們對重寫生命的了解才剛剛起步，「我們目前還不清楚對生命系統進行改造的天花板在哪，但目前的研究顯示肯定不止目前已知的四種鹼基，這已經很讓人興奮了」，Peter Carr 表示。

人類目前在火星和木星尋找生命的嘗試都以失望告終。然而在聖地亞哥實驗室里的「非地球生命體」已經告訴我們，生命並非只能依靠自然才能產生。「如果生命可以在除地球以外的地方出現並進化，這個過程可能早已經開始了，而且是通過完全不同的分子和方式在進行，」Romesberg 說。「我們已知的生命產生過程可能不是唯一的方式，而且也可能並非最優方式。」

圖丨遺傳學泰斗 George Church

根據了解，有幾支研究團隊同時在嘗試增加遺傳密碼。包括哈佛醫學院遺傳學家 George Church 在內的研究人員正在研究重複使用冗餘密碼子以指定新的氨基酸。而 Romesberg 的小組正在探索一個不同的策略：在 DNA 中增加一個全新的鹼基對，這將大大增加可能的密碼子的數量，理論上可以給予細胞利用超過 100 個額外氨基酸的能力。

圖丨蘇黎世聯邦理工學院的化學家 Steven Benner

其實，研究人員早在 20 世紀 60 年代初就曾設想過增加遺傳密碼。第一次大獲成功是在 1989 年，由蘇黎世聯邦理工學院的化學家 Steven Benner 領導的團隊偽造了含有胞嘧啶（C）和鳥嘌呤（G）修飾形式的 DNA 分子。正如 Benner 所稱，這些「有趣」的 DNA 字母可以在試管反應中複製並製造 RNA 和蛋白質。

而 Romesberg 也在 15 年前就開始了對細菌 DNA 進行改造的相關研究工作。有了全新的鹼基對 X 和 Y，需要做的第一步就是將其加入細菌的基因中，看看細菌能否用新的鹼基對來儲存遺傳信息。簡單的說，就是細菌是否會接受這些「超自然」DNA，並在自身分裂時也對這些 DNA 進行複製？

答案是肯定的，Romesberg 在 2014 年研究中就證明了這一點。但早期的基因改造細菌並不是很健康。它們要麼排斥 DNA 中新加入的鹼基，要麼直接死去。Romesberg 甚至半開玩笑的說，這些細菌「缺乏生存下去的勇氣」。

圖丨綠色熒光蛋白

Romesberg 教授於 11 月 29 日在《自然》上發表最新研究成果，他成功使用非天然核苷酸合成健康細胞。在多組實驗中，細胞吸收兩種非天然氨基酸 PrK 和 pAzF，合成的蛋白質發出綠色熒光。非天然鹼基對和非天然氨基酸都成功被特定細胞吸收，任何實驗室外的有機物都無法合成。為了使得細胞能有效利用這些新組分，他們開發了一種修飾版本的新型 tRNA，能有效讀取密碼子並在核糖體中合成對應的氨基酸。

這些人工合成的全新的氨基酸並未改變綠色熒光蛋白的形狀和功能。「但現在我們能在細胞內存儲和讀取信息了」，Romesberg 說，「未來這一技術將大有可為」。在尚未發表的成果中，該團隊將非天然鹼基插入了能夠提高細菌對抗生素耐藥性的關鍵基因中，含有非天然鹼基對的細菌對青黴素類藥物更敏感。

那麼，讓有機體擁有更多的鹼基意味著什麼？拿英語來打比方，如果擁有更多的字母，就意味著可以組合成更多的辭彙。同理，更多的鹼基，也意味著可以讓有機物合成更多以前在自然界不存在的蛋白。這將能解決醫療化學中很多棘手的問題，醫療化學歸根結底是一門「塑造分子」的藝術，如果我們能自由設計改造分子，很多問題將迎刃而解。

圖丨 Synthorx 公司官網主頁

為了達到上述目的，Romesberg 發起成立了一家名為 Synthorx 的初創公司，並已成功融資 1600 萬美元，目的就是將研究成果轉化為真正的藥物。其中一個項目就是開發白細胞介素-2（interleukin-2）的新版本，這是一種抗癌藥，但是副作用極大，新的半合成細菌或許能在某些關鍵時刻通過成分交換來摒除藥物所造成的副作用。「我感覺自己就像一個糖果店裡的孩子，」Romesberg 說，「我們花了二十年，在糖果店尋覓想要的東西。在那一瞬間，我突然找到了想要的糖果。」

圖丨新加坡生物工程和納米科技研究院的生物化學家平尾一郎 (Ichiro Hirao)

與此同時，另一合成生物學團隊由 Steven Benner 和新加坡生物工程和納米科技研究院的生物化學家平尾一郎 (Ichiro Hirao) 領導，他們已經設計併合成出一系列使用非天然鹼基對編碼非天然氨基酸的新體系。平尾一郎看到了將這一技術運用於活細胞的巨大潛力。未來，科學家們能批量生產由非天然氨基酸和合成的蛋白質和更便宜的細菌細胞。如果能將其運用於真核細胞，能合成更多新型抗體藥物。

然而，Benner 認為 Romesberg 所構建的體系，連接非天然鹼基對主要依靠相對較弱的疏水作用，因此如果要將這些新型蛋白質進行批量生產，將會有所限制。單一細胞可能能和非天然鹼基對產生作用，但無法為細胞訂製一整套基因系統。

圖丨新的鹼基或可用來掩飾生物武器

當然，對這種擴展基因編碼技術也有人表示了擔憂。麻省理工學院林肯實驗室生物工程師認為，該技術所造成的影響遠不止為製造全新功能的蛋白提供捷徑。就像一把雙刃劍，新的鹼基既然可以用來儲存信息，那麼它們也可以被用於隱藏信息用於一些不可告人的目的。