糖尿病早期腎小管間質病變機制

近期研究發現，糖尿病腎小管間質病變很可能為糖尿病腎病(DN)的早期病變，而且其病變的嚴重程度與DN的進展及預後密切相關，腎小管功能紊亂是DN早期病理生理改變的重要組成部分。本文就糖尿病早期腎小管間質病變的可能機制綜述如下。

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT)2

以往研究認為糖尿病早期的腎小球內高壓力、高灌注、高濾過為DN的始發因素。但近期研究表明，在糖尿病早期，腎小管的過度重吸收較腎小球高濾過更早發生，並且可通過管球反饋介導或加重腎小球的高濾過，最終引發腎實質損害。糖尿病早期腎小管的過度重吸收與SGLT的高表達密切相關。

在血糖正常的情況下，90%的葡萄糖都被近端小管近端刷狀緣上的SGLT2重吸收，管腔中剩餘的葡萄糖則被近端小管遠端刷狀緣上的SLGT1吸收。高血糖可引起SGLT1和SGLT2的表達增加。在2型糖尿病患者的尿液中提取腎小管上皮細胞並進行培養後發現，其SGLT2的mRNA水平和蛋白水平均增加，而SGLT2的表達增加可引起血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體1(AT1)的活化，通過轉化生長因子β1(TGF-β1)途徑，引發腎小管間質的病變，最終導致間質纖維化的發生。

抑制SGLT的表達可減少腎小管對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄來降低血糖，最重要的是它可以阻斷腎小管肥大和腎小球高濾過並且可恢復腎小管功能，從而在糖尿病早期即可減少腎臟損害。由於SGLT1抑製劑可導致嚴重的腹瀉等不良反應而限制了其在臨床上的應用，所以SGLT2抑製劑為目前研究的熱點。

炎症反應與Toll樣受體(TLR)

炎症反應在DN早期佔有重要地位。糖尿病患者腎小球早期呈現高濾過狀態，可導致腎小管內濾過液流速增快從而產生流體剪切力( FFS)，FFS引起腎小管上皮細胞的損傷，分泌多種趨化因子，導致巨噬細胞浸潤，引起腎小管間質的炎症反應。有報道指出，人腎小管上皮細胞(HK-2)經歷FFS由0 Pa增加到0.01 Pa，維持5 h，即可引起KIM-1和NGAL的mRNA和蛋白水平明顯升高，而且FFS的增加可影響HK-2細胞CCL2和基質金屬蛋白酶9(MMP-9)的變化，可導致巨噬細胞的活化，使其分化為促炎性的巨噬細胞的比例增加，從而導致局部炎症反應的發生。另外，近端小管上皮細胞在暴露於高糖培養基6 h後，可分泌促炎因子CCL2和IL-6，轉化生長因子-β(TGF-β)，血管內皮生長因子(VEGF)，提示高糖可促使腎小管上皮細胞周邊發生炎症反應或出現纖維化改變。

TLRs是一類重要的跨膜蛋白質分子，可通過激活NF-κB介導炎症反應，目前發現人類有11種TLRs，其中TLR2和4在腎小管上皮細胞中高表達，並通過與內源性配體高遷移率族蛋白1(HMGB1)結合發揮作用。腎活檢發現，DN患者腎小管TLR4的表達較糖尿病無腎臟病患者和健康者顯著增高，並伴HMGB1的高表達，與腎小管間質的巨噬細胞浸潤呈正相關，與eGFR呈負相關。體外實驗表明，暴露於高糖培養基72 h後，HK-2細胞分泌TLR2、TLR4增加，HMGB1表達增加，NF-κB活化，導致CCL2和IL-6的表達增加，引起巨噬細胞的浸潤。應用TLR4中和抗體或應用小RNA干擾TLR4可抑制上述反應。因此，TLR4在DN早期炎症反應中起重要作用，TLR4有可能成為DN患者新的治療靶點。

腎小管上皮細胞的增殖

糖尿病早期階段即可導致腎小管上皮細胞增殖。有研究報道，高糖培養24 h即可誘導小鼠的腎小管上皮細胞表達內源性腎素-血管緊張素(RAS)，引起AngⅡ表達增加，同時可激活JAK/STAT信號通路，引起鳥苷酸脫羧酶(ODC)表達增加，而ODC是近端腎小管上皮細胞增生和肥大必要酶。研究表明，糖尿病大鼠成模後24 h腎組織內的多胺濃度即達峰值，3 d後即可檢測到體內近端腎小管上皮細胞的增殖，但免疫組化顯示ODC僅在遠端腎小管表達增加，這表明在遠端腎小管合成的多胺可能通過旁分泌的方式作用於近端腎小管，引起DN早期的近端腎小管增殖。應用ODC抑製劑二氟甲基鳥氨酸(DFMO)可減輕糖尿病大鼠腎臟的增長和腎小球的高濾過，降低糖尿病大鼠的腎小管重吸收，並且與eGFR降低水平一致。這些研究提示，糖尿病早期腎小管的增殖同樣可導致腎小管的過度重吸收，從而引起腎小球高濾過，導致糖尿病腎損害的發生。

TGF-β1相關機制

TGF-β1在DN進程中發揮重要作用，它可以引起糖尿病腎臟早期腎小管增殖反應，參與後期的炎症纖維化反應，最終導致腎功能惡化。有研究發現，高糖可誘導近端小管上皮細胞表達TGF-β1基因。前文已述，高糖培養24 h即可誘導近端小管上皮細胞AngⅡ的表達增加，引起局部的RAS活化，AngⅡ的表達增加同樣可誘導TGF-β1的產生，引起腎損害發生，而應用TGF-β1抑製劑可延緩DN的進展。另有研究表明，TGF-β1是調節Smad信號通路的重要因子，TGF-β1的表達增加可誘導胞質Smad3合成，從而引起細胞核內miRNA-192的表達增加，引起腎損害。高糖引起的多種因素的變化均可引起TGF-β1的表達上調，可見TGF-β1為DN發生髮展的中心環節，在未來，TGF-β1有可能成為糖尿病患者防治腎損害的治療靶點，尤其針對其腎小管損害方面。

小結

DN已經成為嚴重的公共衛生問題，目前對DN的防治主要依靠嚴格控制血糖、嚴格控制血壓、降低尿蛋白、保護和延緩腎功能進展，主要研究和治療藥物均集中於控制腎小球病變，但治療效果有限，DN仍是終末期腎病的最主要病因。但綜述近期研究發現，糖尿病腎小管間質病變可能比腎小球病變發生得更早，並很可能是腎小管損傷後介導了腎小球病變。針對糖尿病腎小管間質病變的機制及腎小管損傷標誌物的研究可為DN的早期防治提供新的思路。

信源：中華醫學雜誌, 2017,97(34) : 2710-2712.

溫馨提示

推薦閱讀：