蔡真教授：T及NK細胞淋巴瘤診治進展

T及NK細胞淋巴瘤（T/NKCL）是一組生物學、組織學及臨床特徵異質性較大的惡性克隆增殖性疾病，占非霍奇金淋巴瘤的5%~20%，常與EB病毒（EBV）感染有關，在亞洲等地區相對高發，多數類型的臨床表現呈侵襲性，治療效果不佳。近年T/NKCL在分類、診斷和治療方面有進展，本文簡要綜述如下。

2016年WHO 在原有2008版分類的基礎上進行了更新。新的分類更加強調了腫瘤的預後因素，並從臨床特點、病理形態、免疫標記和分子及遺傳學特點等多方面進行闡述。新的分類將原來分列在總目錄下的腫瘤單獨列出，同時新增加了一些亞型。

1結內T細胞淋巴瘤

近來隨著基因組學研究的不斷深入，研究人員對結內T細胞淋巴瘤複雜性的新見解，導致了結內T/NKCL分類的變化和新的臨時亞型的出現。2008版外周T細胞淋巴瘤，非特指型（PTCLNOS）中有一類濾泡變異亞型，因單一的形態學表現及濾泡輔助性T細胞起源（TFH），現被暫時單獨分類為濾泡T細胞淋巴瘤（FTCL）。但TFH型並非FTCL性特有，部分血管免疫母T細胞淋巴瘤及PTCL-NOS中的非FTCL也有細胞性表達。研究發現，這類細胞中多有反覆再現性的遺傳異常，如TET2、IDH2、DNMT3A、RHOA和CD28突變以及ITK-SYK或CALA4-CD28基因融合，並且與淋巴瘤的發生相關，因此成為精準治療的潛在靶點。雖然這些細胞均表達TFH，但因臨床及病理差異性大，仍被劃分為不同亞型免疫表型。FTCL多為局限性病變，系統癥狀較少，而PTCLNOS臨床表現異質性大。有研究利用全基因譜表達分析（GEP）技術將372例PTCL分成GATA3、TBX21和細胞毒基因三種亞型，這些亞型有不同的臨床表現和治療反應，如GATA3亞型高表達TH2細胞因子，臨床預後較差。

研究人員利用新一代測序技術（NGS）發現PTCL有多種突變，如調控表觀遺傳學分子（TET2、KDM6A、ARID1B、DNMT3A、CREBBP、MLL、ARID2），信號通路分子（TNFAIP3、PC、CHD8、ZAP70、NF1、TNFRSF14、TRAF3）和腫瘤抑制因子（TP53、FOXO1、BCORL1、ATM），為靶向治療提供新的依據。2008版已有ALK陽性和ALK陰性的間變大細胞性淋巴瘤（ALCL），二者特徵相近，不同於其他T/NKCL，2016版將ALK 陰性ALCL分類由臨時轉為正式，並明確了其與伴CD30 表達的PTCL-NOS的區別：前者腫瘤細胞粘附呈片狀排列，且一致性表達CD30。部分ALK陰性的ALCL存在突變和激酶融合，導致了JAK/STAT3通路的激活，這揭示了ALK陽性及陰性ALCL在細胞形態和表型相似的遺傳學原理。但並非所有ALK陰性的ALCL表現相同，部分ALCL的6P25染色體有DUSP22和IRF4重排，該類預後較好，而有TP63重排的預後較差。乳房假體相關間變大細胞淋巴瘤是從ALK陰性的ALCL中劃分出的單獨一類，多表現為隆胸使用的硅膠或鹽水假體與周圍纖維包膜之間積液增加，其發生率非常低，表現為乳房腫脹，可伴滲出。形態學表現類似ALK 陰性ALCL，腫瘤細胞主要局限於腔內或周圍纖維包膜，臨床呈惰性。不侵犯包膜時推薦切除包膜和假體，如果已侵犯包膜，則有淋巴結受侵和全身播散可能。

2細胞毒T細胞淋巴瘤和白血病

表達細胞毒分子的T/NKCL多表現為結外病變，或累及肝臟、脾臟和骨髓等多臟器。最近研究發現該類淋巴瘤多有JAK/STAT通路相關分子突變。STAT3常見於大顆粒T或NK淋巴細胞白血病，STAT5B突變較少見，主要見於γδT細胞來源的肝脾T細胞淋巴瘤，臨床多表現為侵襲性。另外，有報道發現約36%的腸病相關T細胞淋巴瘤（EATL）Ⅱ型也可見STAT5B 突變。這些相關研究的發現導致EATL被劃分為兩種亞型，Ⅰ型仍稱為腸病相關T細胞淋巴瘤，與乳糜瀉密切相關，多見於北歐人群，腫瘤細胞形態構成呈多型性；Ⅱ型稱為單型性親上皮腸道T細胞淋巴瘤，與乳糜瀉沒有關聯，多發生於亞裔及西班牙裔，腫瘤細胞形態呈單型性。

3皮膚T細胞淋巴瘤

2016版新增加「原發性皮膚肢端CD8陽性T細胞淋巴瘤」，男性多見，中位發病年齡55歲。病變主要位於耳、鼻、肢體遠端。表現為邊界不清的紅斑、丘疹或結節。臨床過程表現為惰性，雖可複發，但行病灶局部切除的患者預後佳。

原2008版「原發性皮膚CD4陽性小/中等大小T細胞淋巴瘤」更改為原發性皮膚CD4陽性小/中等大小T 細胞淋巴組織增殖性疾病。研究表明，該細胞具有TFH 表型，但不具備結內TFH淋巴瘤的重複性突變。臨床表現多為惰性，且發病部位較局限，主要累及頭頸部及軀幹上部，系統性侵犯少見，因此多數患者可採用單純手術切除（或放療）。此次命名的修改反映其惡性潛能的不確定性。

4EBV陽性的T/NKCL

既往兒童EBV 相關T細胞淋巴組織增殖性疾病包括兩類：慢性活動性EBV感染和兒童系統性EBV陽性T細胞淋巴瘤，前者臨床表現變化大，後者臨床過程呈爆發性，通常表現為噬血細胞綜合征。為了強調這一類疾病侵襲性的臨床過程，因此將後者單獨列出。

淋巴瘤的診斷除了經典的組織病理學檢測，及傳統的影像學檢查如B超、CT和MRI等，正電子發射計算機斷層顯像（PET/CT）、流式細胞儀等技術在診斷中也起到關鍵作用。近來，遺傳學及分子生物學如序列比較基因組雜交技術（CGH）、GEP等技術的發展，為鑒別亞型、明確預後判斷分子標誌及潛在的治療靶點提供了幫助。

目前淋巴瘤的治療正在從非特異性的細胞毒性放療或化療向精準治療轉變，根據WHO分類和疾病特徵制定合理的治療方案，具有重要意義。

1傳統治療方案

儘管T/NKCL為一組異質性較大的疾病，除了蕈樣肉芽腫（MF）和結外T/NKCL外，其他類型初始治療皆是以蒽環類藥物為基礎的方案，即CHOP方案（環磷醯胺＋多柔比星＋長春地辛＋潑尼松）。但由於T/NKCL複發率高及治療效果不理想，促使研究者探索新的治療方案。德國非霍奇金淋巴瘤工作組將343例T/NKCL患者隨機給予CHOP或CHOPE（CHOP聯合依託泊苷）方法治療。數據顯示，對於乳酸脫氫酶升高的年輕患者，CHOPE方案雖然不能明顯改善3年總體生存率（OS），但可以提高無事件生存率（EFS），因此CHOPE可以作為年輕患者的一線推薦方案。

而對於老年患者，增加依託泊苷未顯示出預後優勢，其OS和EFS均無顯著改善，化療導致的不良反應明顯增加。目前對於ALK 陽性的ALCL患者，CHOP可以作為一線治療方案；而對於其他類型的淋巴瘤，NCCN 則推薦臨床試驗作為一線治療。皮膚局灶性病變的MF患者，可局部採用糖皮質激素和氮芥等藥物治療。對於廣泛皮膚病變的患者，則需要補骨脂素聯合紫外線A（PUCA）光療或體外光分離置換療法。對於進展期的MF，可接受組蛋白去乙醯化酶抑製劑；複發難治的MF，則需要全身化療。

2放療的價值

放療主要應用於T/NKCL的治療。局限/區域性的Ⅰ期或Ⅱ期T/NKCL，對放療的反應較好。

對於局部鼻型T/NKCL患者，目前的治療方案主要採用含有左旋門冬醯胺酶的化療聯合受累野放療，放療劑量大於50GY一定程度上能夠提高患者的總反應率（ORR）和OS。

3造血幹細胞移植的地位

除ALK 陽性的ALCL 外，所有亞型的T/NKCL患者均可接受大劑量的化療聯合自體造血幹細胞移植作為鞏固治療。對於一線治療複發或無效的患者，應首先考慮造血幹細胞移植。對於二線治療方案如ICE（異環磷醯胺，卡鉑，依託泊苷）和GDP（吉西他濱，地塞米松，順鉑）可提高化療敏感性，減輕腫瘤負荷，隨後進行造血幹細胞移植，該類方案ORR為40%~50%。

4新葯的探索

鑒於目前尚無對T/NKCL明確有良好療效的治療方案，迫切需要新葯的研發和治療方案的改進。目前新葯的研究，包括組蛋白去乙醯化酶抑製劑（HDACI），免疫偶聯物，葉酸拮抗劑，治療性的單克隆抗體，免疫調節劑，激酶抑製劑等，及其他化療藥物的聯合應用（硼替佐米、苯達莫司汀等）。

HDACi

目前有18種不同的HDAC在腫瘤中過表達。HDACi誘導組蛋白乙醯化，調控細胞凋亡及分化相關蛋白的表達，誘導細胞凋亡及分化。

羅米地欣（ROMIDEPIN）是FDA第一個批准的用於PTCL及皮膚T 細胞淋巴瘤的環四肽類的HDACi。據報道，羅米地欣用於治療PTCL患者，ORR為38%，完全緩解率（CR）為18%，中位持續有效時間8.9個月。NCCN已推薦羅米地欣作為PTCL二線用藥。因羅米地欣單葯的效果有限，目前多個與傳統化療或新葯相聯合的臨床試驗正在進行中。

貝利司他是一羥肟酸類的HDACI，具有抗腫瘤及血管新生的作用，於2014年被FDA批准用於複發難治性PTCL。BELIEF試驗表明複發難治性PTCL患者接受貝利司他治療可臨床獲益，ORR 為26%，CR 為11%。

西達本胺是苯甲醯胺類的HDACI，是全球首個獲准上市的亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶口服抑製劑，也是中國首個授權美國等發達國家專利使用的原創新葯，於2014年批准用於複發及難治性PTCL。在Ⅱ期臨床試驗中，79例複發或難治性患者，接受30MG/次，2 次/周的單葯治療，ORR為27.9%。2016版的《西達本胺治療PTCL的中國專家共識》則詳細討論了西達本胺單用或聯合其他藥物治療的方案等。

免疫偶聯物

Brentuximab vedotin是一種新型靶向抗體-藥物偶聯物，由3部分組成：靶向CD30的嵌合IGG1抗體，破壞微管的MMAE，及連接兩者的連接橋。該葯的抗癌活性通過抗體結合至表達CD30的細胞使複合物內化，並釋放MMAE破壞微管網路，導致細胞周期停滯和細胞凋亡。2011年FDA 批准用於治療霍奇金淋巴瘤和ALCL。MD安德森症等中心的研究者發表了Brentuximab vedotin聯合CHOP 或CHP（CHOP不含長春新鹼）方案治療CD30陽性的PTCL的Ⅰ期研究成果。結果顯示，88%的患者獲得了CR，1年無進展生存率（PFS）為77%。

葉酸拮抗劑

普拉曲沙是一種葉酸拮抗劑，主要通過減少葉酸載體1（RFC-1）發揮作用。一項多中心臨床Ⅱ期試驗給予111例難治/複發PTCL患者普拉曲沙治療，結果顯示ORR為29%，CR為11%，中位持續有效時間10個月。多數患者對於該藥物耐受性良好，主要不良反應為1~3級黏膜炎。正是基於該項研究成果，FDA 於2009年批准了該藥物的上市。目前，有關該藥物與CHOP方案或羅米地欣等聯合藥物的臨床試驗正在進行中。

單克隆抗體

阿侖單抗是針對CD52的人源化單克隆抗體，已經被FDA 批准用於慢性淋巴細胞白細胞的治療。因部分T細胞淋巴瘤患者表達CD52，阿侖單抗單葯或聯合其他化療方案被應用於複發的PTCL患者，並取得一定療效。該葯的血液學毒性及感染風險較大，因此在治療過程中需要有效的支持治療，從而降低藥物不良反應和治療相關死亡率。

Mogamulizumab是一種人源化的抗CC趨化因子受體4（CCR4）抗體，通過去岩藻糖基化發揮潛在的細胞毒作用。一項多中心Ⅱ期臨床研究表明，mogamulizumab用於治療複發T細胞淋巴瘤患者，ORR為35%，CR為14%，中位PFS為3個月。扎木單抗是針對T淋巴細胞上CD4受體的完全人源化單克隆抗體。在一項Ⅱ期多中心臨床試驗中，21例CD4＋的複發難治PTCL患者接受了扎木單抗治療，結果顯示ORR 為24%，CR 為10%。此外，尚有其他一些單克隆抗體如MDX-N60、SGN-35、SGN-30等CD30單克隆抗體、抗CD2單抗、抗ＶEGF單抗貝伐單抗、抗CD25單抗LMB-2等。

激酶抑製劑

Alisertib是一種Aurora激酶（AAK）抑製劑。AAK是Aurora激酶家族中的重要成員之一，在細胞有絲分裂過程中發揮重要功能，其過度表達與多種惡性腫瘤緊密相關。研究發現AAK 在PTCL中表達明顯增高，因此Alisertib被用於治療PTCL。37例複發難治的PTCL患者接受該葯治療，結果顯示ORR 為30%，目前Ⅲ期臨床試驗正在進行中。酪氨酸激酶crizotinib是一種口服的小分子酪氨酸激酶抑製劑，被FDA批准用於肺癌。該葯被用於治療進展期的ALCL，結果發現5年OS為72.7%，PFS為63.7%。目前一項用於治療初發ALK＋的ALCL 的臨床試驗正在進行中。

嵌合抗原受體基因修飾T細胞治療

目前嵌合抗原受體基因修飾T細胞治療（CAR-T）也正用於T細胞淋巴瘤的治療。一項Ⅰ期臨床試驗利用自體CAR-CD30細胞治療複發難治的CD30＋的霍奇金淋巴瘤和ALCL 患者研究表明，治療後6周，4例處於疾病穩定狀態，1例達CR，1例達部分緩解，3例疾病進展。

其他靶向藥物

許多新型靶向藥物，如mTOR抑製劑（everolimus），IDH 突變抑製劑（AG-221）等也正在進行臨床試驗中。

綜上所述，T/NKCL是一類高度異質性的淋巴瘤，傳統治療效果不佳，預後差。隨著研究的深入和技術領域的拓寬，新的治療方案及靶向藥物的應用，基於基因和蛋白組學的分型有助於發現疾病的異質性，以病理學為基礎，通過危險因素對疾病分層，最後制定個體化治療策略，將有助於整體提高淋巴瘤治癒率。

來源：臨床血液學雜誌. 2016.29(6):703~707

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