2015年北京風濕年會聽課筆記（三）

07-26

藥物基因組學在狼瘡治療中的應用

演講：孫凌雲整理：金鑫

藥物的基因相關方面特別多。有的和藥物代謝相關，有的是和藥物結合的相關的受體，有的是與藥物轉運相關的，有的是信號傳導相關蛋白質等的編碼基因相關的。研究這些基因的多態性對我們藥物的療效和不良反應的預測是非常有效的。所以以後我們講的精準治療就是要在基因指導下的治療。這才能達到我們的目的。提高療效並減少不良反應的發生。

1.糖皮質激素：有的患者敏感，有的患者不敏感。敏感的患者每天服用60mg，可能兩個月下來，副反應就出現了。可是遇到一個抵抗的患者，吃兩個月激素，沒什麼反應，這就是激素的藥物多態性不一樣的地方。GR基因766密碼子外顯子變異有可能使狼瘡患者對激素的敏感性下降。

2.環磷醯胺：臨床常用的藥物。中國的狼瘡性腎炎，用環磷醯胺最有效了。但臨床也要具體問題具體分析。比如，GSTP1密碼子突變就使環磷醯胺所致的骨髓抑制增加，胃腸道反應增加。如果患者攜帶CYP2C19*2等位基因，則對卵巢毒性增加，有生育要求的患者尤其需要注意。如果患者攜帶CYP2B6*750TT和CYP2C19*1*1這兩個基因型的話，則易發生白細胞減少、胃腸道反應增加並且狼瘡性腎炎緩解速度下降。

3.羥氯喹：如果患者CYP2D6*10這個基因是G／G型的話，則羥氯喹血葯濃度較高，如果是A/A型的話，則血葯濃度較低。體內低IL-10/高TNF-α會使羥氯喹療效上升。羥氯喹的血葯濃度會影響它的療效。血葯濃度低了會造成療效下降。

4.硫唑嘌呤：如果發生了3A雜合型突變，會導致粒細胞缺乏增加，如果是3C雜合型突變，則會使白細胞減少增加，同時脫髮增加。

5.生物製劑：療效高低也和基因密切相關。如rs1800795基因，如果是GG型則利妥昔單抗療效增加，如果是CC型的話，則療效降低。所以不同患者用不同生物製劑的反應不同也是可以理解的。雖然靶點相同，但是作用機制不同，體內相應酶的多態性不一樣。

6.甲氨蝶呤：不同的人不良反應也不同。比如一個患者發生了A 1298C突變，則會使得甲氨蝶呤療效上升，不良反應下降。反之，如果C677T發生了突變，則會使得甲氨蝶呤不良反應上升，主要是胃腸道反應和肝功能損害。

7.霉酚酸酯：攜帶T-275A基因型則會使得血葯濃度下降。攜帶CYP3A5使得他克莫司血葯濃度增加。攜帶CYP3A5*3，則會使環孢素血葯濃度增加。

8.別嘌呤醇：可能發生的過敏性皮炎的HLA-5801基因型。如果是這個基因型，則更容易發生皮炎。

藥物基因組學應用前景非常廣闊。可以用於預測藥物療效，預測藥物劑量，規避藥物不良反應，尋找藥物新的靶點還有促使「成藥性差」的新葯及時終止研發。