免疫抑製劑及免疫抑制方案的進展

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來源：《實用器官移植電子雜誌》 2015年9月第3卷第5期

　　自1954年首例臨床腎移植在美國成功實施以來，腎移植已成為治療慢性腎功能不全的重要手段。隨著免疫抑製劑的不斷研發及免疫抑制方案的不斷優化，移植物的短期存活率得到了顯著提高，在許多移植中心1年存活率都達到了95%以上。近年來，在分子生物學和移植免疫學發展的基礎上開發高特異性、高選擇性而低不良反應的新型免疫抑製劑成為移植界關注的熱點，本文就這方面的進展作一簡要綜述。

1　鈣調磷酸酶抑製劑（CNIs）仍然是維持期免疫抑制治療的基礎　

　　早在1987年，學者們已發現環孢素A（CsA）對大鼠腎小球進球動脈有急性損傷作用。2003年，通過對移植腎長達10年的程序性活檢，Nankivell等證實了CsA的慢性腎毒性，並認為CNIs的腎毒性是導致移植物丟失的重要原因。隨後，國際上開展了減少CNIs劑量、聯用足量嗎替麥考酚酯（MMF）的大規模前瞻性多中心研究，即著名的Symphony試驗。1年、3年的隨訪結果均表明，低劑量他克莫司（Tac）組排斥率最低，腎功能最好。

　　另一種選擇是應用以西羅莫司（SRL）或依維莫司（everolimus）為基礎的無CNIs方案或CNIs早期撤除方案（移植術後3～6個月）。SRL腎毒性較小，免疫抑制強度遜於CNIs，許多實驗如Spare-the-Nephron、Concept、Convert試驗等都表明，早期撤除CNIs可以保護移植腎功能。但也有研究證實，撤除CNIs後急排發生率增高，新生抗體增加。因此，早期撤除CNIs、以SRL為基礎的策略主要應用於免疫低危病例。移植初始就不用CNIs，能否完全避免CNIs的腎毒性、更好保護移植腎功能呢？Flechner等納入475例病例進行研究，其中SRL組314例，CsA組161例，平均觀察190天。結果SRL組排斥率明顯高於CsA組（21.49%比6.1%，P＜0.001），而腎小球濾過率（GFR）的改善並不明顯〔（69.1ml/（min·1.73m2）比66ml/（min·1.73m2），P＞0.05〕。原計劃隨訪48個月，最終因排斥率過高而在啟動12個月後終止試驗。研究者認為這種完全不用CNIs的以SRL為基礎的免疫抑制方案〔抗白細胞介素-2（IL-2）抗體誘導，聯用MMF和激素〕並不被推薦。當然，若出現CNIs腎毒性及腫瘤，替換為SRL仍是不錯的選擇。

　　貝拉西普（belatacept）是另一個正進行替代CNIs臨床研究的藥物。貝拉西普是一種選擇性T細胞共刺激阻斷劑，於2011年6月由美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於預防成年腎移植患者的急性排異反應。其作用機制是與抗原呈遞細胞上CD80和CD86結合，從而阻斷CD28介導的T細胞共刺激信號傳遞，抑制T細胞活化。共有6篇隨機對照試驗（RCTs）報道（5篇為初始應用，1篇為轉換應用）納入，最長隨訪5年，人/腎存活率與CsA組相似，但GFR、血壓及代謝指標優於CsA組，且新生數字減影血管造影（DSA）更少。2014年世界移植大會上報道了44例平均隨訪9.7年的病例，貝拉西普治療3個月時平均GFR為（70±21）ml/（min·1.73m2）；研究結束時GFR為（72±17）ml/（min·1.73m2），患者存活率為100%，感染髮生率為36%，腫瘤發生率為23%，依從性良好，長期效果是滿意的。其常見的嚴重不良反應有器官移植後淋巴增殖紊亂性疾病（PTLD，主要發生在中樞神經系統）和其他惡性腫瘤（如早幼粒細胞性白血病，PML）以及嚴重感染，包括多瘤病毒腎病等。FDA要求重點進行PTLD和PML的危險性研究。

　　維持期免疫抑制方案中大多以三聯為主，但目前也有少數中心開始使用Tac單葯維持，以減少藥物不良反應，主要用在以阿侖單抗誘導的病例中，因為它在清除T細胞的同時也清除B細胞。

　　終上所述，目前CNIs仍然是維持期免疫抑制治療的基礎。

2　針對抗體介導的排斥反應（AMR）的免疫抑製劑　

　　儘管CNIs的腎毒性已得到證實，但越來越多的證據顯示，DSA介導的排斥反應才是移植物丟失的主要原因。Terasaki等證實，在2278例腎移植受者中隨訪6個月，有20.9%的病例產生了人類白細胞抗原（HLA）抗體，其中6.6%的受者移植1年後腎臟丟失，而無抗體組移植物丟失率僅為3.3%（P＝0.0007）。因此，為控制AMR，出現了針對B淋巴細胞和補體等多環節的免疫抑製劑。

　　利妥昔單抗（rituximab）是一種針對B淋巴細胞表面標誌CD20的抗體，能夠通過補體依賴的細胞毒作用清除B淋巴細胞。除了作為抗AMR的治療藥物外，利妥昔單抗還被用於致敏患者和ABO血型不相容的腎移植患者。在ABO血型不相容的腎移植中應用利妥昔單抗可以取得和脾切除同樣的效果，而在致敏腎移植受者中可以降低AMR的發生率。但在非致敏受者中，應用利妥昔單抗誘導並沒能改進移植物的存活、降低排斥的發生，其主要不良反應包括白細胞降低，但感染的發生率並未增加。

　　依庫麗單抗（eculizumab）是一種人源化的單克隆抗體，作用於補體蛋白C5，稱為終末補體抑製劑。它能夠阻止補體膜攻擊C5b-9複合物的形成，抑制抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用。Stegall等報道了使用依庫麗單抗抑制補體並聯合其他脫敏療法預防致敏患者腎移植術後AMR，結果表明，術後3個月依庫麗單抗組AMR的發生率為7.7%，而對照組為41.2%（P＝0.0031），同時依庫麗單抗組也明顯降低了受者的DSA水平。1年程序性活檢顯示，移植物腎小球病的發生率也明顯降低（6.7%比35.7%，P＝0.044）。有關依庫的單抗預防和治療腎移植術後AMR的多項臨床對照試驗也正在進行中。

　　CDl9是細胞表面的膜抗原，其表達較CD20更為廣泛，存在於從祖B淋巴細胞到早期漿細胞表面的所有B淋巴細胞系成員細胞膜上。與抗CD20單抗不同，抗CDl9單抗除了通過清除成熟B淋巴細胞而減少自身免疫性T細胞的激活外，還能夠在B淋巴細胞早期發育階段清除自身免疫性B淋巴細胞克隆的產生，重置B淋巴細胞發育過程，從而減少自身免疫性。這些抗CDl9製劑包括blinatumomab（MTl03）、SAR3419和MEDI-551。以CDl9為靶點的免疫治療能治療各種前B淋巴細胞和漿母細胞相關的惡性腫瘤以及移植後體液性排斥反應。

　　硼替佐米（bortezomib）是一種蛋白酶體抑製劑，能與26S蛋白酶體的催化部位結合，抑制其分解蛋白功能。移植後出現的AMR對常規治療反應性有限，由於硼替佐米對成熟的漿細胞有明顯的抑制作用，可防止DSA的產生，緩解AMR。匹茲堡大學的Nigos等報道了6例應用硼替佐米治療嚴重AMR的研究，發現患者治療後的DSA水平顯著下降，其中4例有良好的療效，中位隨訪時間為14個月，腎功能保持穩定。也有人認為只有早期（術後6個月內）診斷的AMR患者應用硼替佐米才能達到最佳效果，而對於晚期AMR患者應用硼替佐米效果不佳，可能是因為後者的骨髓中已有長期存活的漿細胞。硼替佐米的療效仍有待大樣本量深入研究。

3　誘導治療的進展　

　　近年來，免疫誘導治療在肝、腎等器官移植中的應用呈上升趨勢。在2009年11月美國Transplantation雜誌刊出的改善全球腎臟病預後（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）臨床實踐指南中明確推薦誘導治療為早期免疫抑制方案的重要組成部分。近年來，國內外免疫誘導治療也越來越普遍，據SRTR&OPTN 2011年報道，美國成年受者移植時應用誘導治療的比例已由1998年的不足40%上升至2010年的86%（圖1）。KDIGO指出急性排斥反應的危險因素包括：HLA不匹配、年輕受者、接受老年供者、非洲後裔美國人、群體反應性抗體＞0%、存在DSA抗體、血型不相容、發生腎功能延遲恢復（DGF）、冷缺血時間大於24小時等。對於低危或無致敏因素的患者，可以用白細胞介素-2受體（IL-2R）拮抗劑作為誘導，而對於存在高排斥風險的受者則推薦使用淋巴細胞清除劑。

　　對於再次移植的受者，由於存在致敏，一般認為應該使用抗淋巴細胞製劑作為誘導，但各誘導製劑間的療效差異鮮有報道。為此，克利夫蘭醫院的Schold等應用美國國家移植受者科學登記處（SRTR）數據比較了2003～2011年間14336例患者應用ATG、IL-2RB、阿倫單抗3種不同製劑以及不用誘導治療組間的臨床結果。大量數據資料分析表明，DGF發生率、1年急性排斥發生率、1年BK病毒感染及病死率，4組病例均無差異。出院前應用ATG和阿倫單抗誘導組的急性排斥發生率最低，但不用誘導組1年平均GFR最高、腫瘤發生率最低。受者隨訪平均4年，阿倫單抗誘導組移植物丟失率風險值明顯高（AHR＝1.19，95%CI＝1.01～1.40），但5年患者存活率各組間也無差異。

4　無激素免疫抑制方案　

　　隨著誘導治療的廣泛應用，減量、早期停用糖皮質激素的比例也越來越多。據OPTN資料，1999年96％的受者出院時使用類固醇，到2010年，只有65％的患者出院時維持使用類固醇，無激素方案在活體供者移植的應用多於屍體供者移植。薈萃分析表明，撤除糖皮質激素可以降低高血壓、高血脂、糖尿病及骨質疏鬆的發生率，心血管事件（心肌梗死、心絞痛、腦卒中）也大大降低。但也有資料顯示，不含激素的免疫抑制方案使急性排斥發生率上升，蛋白尿增加，而且早期撤除和完全不用激素的安全性和效益比目前還沒有確定，主要是缺乏長期隨訪，因此需審慎選擇。

　　對於兒童受者，尤其是青春期前的青少年，早期停用激素可以獲得更好的生長發育。若Tac和MMF的暴露量相同，則停用激素組與使用激素組的患者/移植物存活率、排斥率及GFR在2年的觀察期內均無明顯差異。

　　一般在下列情況下可考慮應用皮質類固醇減量方案：低免疫風險的受者，如活體移植、非非洲裔美國人及非致敏患者；以前接受過類固醇治療的患者；生長發育期或之前的兒童；有骨骼疾病風險的患者；動脈粥樣硬化心血管疾病患者；代謝疾病易感的患者，如糖尿病；肥胖患者。而應用皮質類固醇減量方案時應注意以下問題：激素撤出的時機（術後1周、3個月或完全避免）；不用類固醇的優勢和風險；最優的伴隨免疫抑制方案；需要誘導治療；免疫監測的作用等。

5　結語　

　　目前在臨床器官移植中，免疫抑制治療仍處於經驗性治療階段。但在某些方面，已在向個體化用藥過渡，如根據藥物的基因型確定CNIs用量等。合理選擇免疫抑制方案仍是目前人們廣泛關注的焦點問題，其原則應包括：以個體化特點為基礎，以聯合用藥為策略，以降低排斥反應發生率、避免藥物不良反應為目的。

參考文獻　略

（作者單位：華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院器官移植研究所）

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