吃抗癲癇葯過敏？基因惹禍！

　　醫學指導/中國抗癲癇協會副會長、廣州醫科大學神經科學研究所所長、廣州醫科大學附屬第二醫院癲癇中心主任醫師廖衛平教授

　　文/廣州日報全媒體記者黃蓉芳通訊員許詠怡

　　癲癇，是神經科最常見的疾病。我國癲癇患者過千萬，每年新增病例約40萬，發病率達千分之八。目前，癲癇的主要治療方式是藥物治療，大多數患者需要長期服藥。然而，據了解，約16%的癲癇患者在服用芳香族抗癲癇藥物後會出現皮膚型過敏反應，嚴重時出現剝脫性皮炎，致死性高達40%。

　　這究竟是為什麼呢？5月11日，廣州醫科大學神經科學研究所、廣州醫科大學附屬第二醫院癲癇中心率先宣布，該中心的研究人員發現了服用芳香族抗癲癇藥物引發過敏癥狀的元兇。據悉，由該中心廖衛平教授領銜的研究團隊聯合香港、四川等地的研究機構，對340名癲癇患者進行了歷時10年的追蹤研究，終於發現導致服用芳香族抗癲癇藥物後出現嚴重剝脫性皮炎的主要遺傳性標誌物就是一種叫HLA-A*24：02的基因，且敏感性高達81%。

　　研究還發現，這種基因也是其它類型皮膚型過敏反應以及其他人種通用的風險基因。研究人員認為，這一發現可能會改變全世界醫生的用藥方式，拯救無數人的生命。這項研究成果已於5月6日發表在國際期刊Neurology（《神經病學》）上，是我國目前在該領域最大規模的研究。更重要的是，該研究成果能立即應用於臨床患者。

　　困境

　　癲癇葯過敏死亡率40%

　　「癲癇是神經科最常見的疾病，全世界的癲癇發病率約為千分之八。」廖衛平介紹，我國癲癇患者已經超過1000萬，每年新增病例約40萬。目前，藥物治療是癲癇的主要治療方式，大多數患者需要長期服藥，其中卡馬西平、拉莫三嗪等常用的芳香族類抗癲癇藥物在臨床上是比較有效的藥物。「只要堅持規範用藥，60%~70%的癲癇患者的病情可以得到有效控制」。

　　然而，在臨床中的藥物治療中，大約有16%的癲癇患者會出現皮膚型過敏反應，包括會出現輕度的斑丘疹、重度的斯蒂文森-強生綜合症和中毒性表皮壞死松解症，嚴重時會出現剝脫性皮炎，引起包括眼、嘴、生殖器在內的全身黏膜潰瘍，皮膚起水皰，甚至出現全身表皮脫離。「就如同大面積燙傷，致死性高達40%」。

　　廖衛平說，這種過敏在南方漢族人群，尤其是在廣東及周邊地區的漢族人群中發病率更高，明顯高於其它地區及人群。而且，這種過敏的發生，沒有性別和年齡的限制，通常發生於開始服用藥物後的前8周，最快的是，服藥後兩三天即出現癥狀。

　　「這也是臨床停葯或撤葯的主要原因，因為如果不停葯，過敏癥狀就會加重，甚至導致死亡。」廖衛平說，在發現因為服用芳香族類抗癲癇藥物而過敏之前，別說是患者，就是很多醫生也不知道原因所在，因而讓患者繼續服用，結果導致患者嚴重過敏，甚至因此而死亡。

　　突破

　　率先發現抗癲癇藥物致敏的通用風險基因

　　為什麼在臨床上對癲癇患者明顯有效的芳香族類抗癲癇藥物，卻會導致部分癲癇患者出現嚴重的過敏癥狀呢？這也是臨床醫生一直在思考的問題。研究者一直想找到與其相關的基因標誌。

　　廖衛平介紹，2004年中國台灣地區首次報道，導致漢族人群服用卡馬西平後出現重度剝脫性皮炎的風險基因標誌是一種叫HLA-B*15:02的基因，但是，卻不能解釋其它芳香族類抗癲癇藥物導致的皮膚過敏。而且，這一基因，僅在我國南方人群中存在，且只有14%的人攜帶這一基因。在歐洲白人、日本人等其他人群中，均未發現這一基因標誌。因而，這就無法解釋歐美白種人等其他人群也出現過敏癥狀的現象。

　　2006年，廖衛平率先在中國大陸開展抗癲癇藥物導致的皮膚型過敏反應研究。隨著研究的深入，研究團隊除了證實HLA-B*15:02的確是導致我國南方漢族人群服用卡馬西平後出現剝脫性皮炎的遺傳標記之外，還發現一種叫HLA-A*24:02的遺傳風險基因，可能會導致癲癇患者在服用芳香族類抗癲癇藥物之後出現過敏。而且，這還可能是導致患者服用其它抗癲癇藥物後出現剝脫性皮炎的通用風險基因。

　　為了進一步「鎖定」這一風險基因，廖衛平牽頭聯合省內外包括香港中文大學、中山大學第一附屬醫院、廣東省人民醫院、三九腦科醫院、順德第一人民醫院、華西醫院和武漢兒童醫院7家機構，對340名患者進行了歷時10年的追蹤研究。最終明確，這一基因是南方漢族人群抗癲癇藥物導致剝脫性皮炎的主要基因標記，可以解釋80%以上患者的基因風險。

　　研究人員同時發現，HLA-A*24：02這種風險基因，不僅我國南方漢族人群中約有26%的人攜帶，白種人、日本人等其他人群同樣也有人攜帶，白種人群的攜帶率甚至更高。而且，這種基因在不同藥物、不同類型皮膚型過敏中都有致病風險。

　　應用

　　患者可通過基因篩查避免致死性過敏

　　廖衛平介紹，當HLA-B*15：02明確為卡馬西平導致剝脫性皮炎的基因標記之後，美國FDA於2008年即建議，患者在服用卡馬西平前應進行HLA-B*15:02基因檢測，以避免剝脫性皮炎的發生。

　　「而我們發現HLA-A*24：02這一風險基因後，可將卡馬西平導致剝脫性皮炎的排除概率從69.6%提高到90%。」廖衛平認為，不僅如此，由於這一風險基因也是其它抗癲癇藥物的主要基因標記，因此，可使多個藥物導致剝脫性皮炎的排除概率達到81%。同時，也為歐美白種人、日本人等其他人群以及其它類型的皮膚型過敏提供通用遺傳標記。

　　「也就是說，如果患者通過基因檢測，攜帶HLA-A*24：02這種基因，就可以停用芳香族類抗癲癇藥物，用其他非芳香族類抗癲癇藥物替代。」他說，如果患者必須用某種芳香族抗癲癇藥物才能控制病情，醫生也可以在用藥的同時，為患者進行抗過敏治療，盡量將過敏反應降到最低。

　　因此，廖衛平提醒，癲癇患者尤其是南方漢族人，在服用芳香族抗癲癇藥物之前，應檢測一下HLA-A*24：02這一遺傳標記。對於攜帶這一遺傳標記的患者，需慎用芳香族抗癲癇藥物，以降低或避免致死性皮膚型不良反應的發生。

　　案例1

　　服卡馬西平過敏，是因攜帶過敏基因

　　廖衛平介紹，今年24歲的平平（化名），在幾年前首次來到廣州醫科大學附屬第二醫院癲癇中心就診時，是因為在此前的兩個月內出現了四次癲癇發作。當時，醫生根據她的病情判斷，對症藥物是芳香族抗癲癇藥物卡馬西平。

　　「在用藥之前，醫生告訴她，服用卡馬西平之後可能會出現一些不良反應，並建議她進行基因分型檢測之後再開始服用。」廖衛平說，但是平平當時一心只想趕緊服藥控制病情，拒絕接受基因分型檢測。結果，服藥18天後，她就突然了出現眼紅、喉嚨疼痛、全身布滿紅色皮疹。病情很快加重，皮疹融合成片，棉簽輕輕一碰皮膚就剝脫。

　　回到醫院複診，醫生為她做了基因分型檢測，結果顯示HLA-B*15:02、HLA-A*24:02呈陽性。也就是說，她擁有服用卡馬西平之後會出現過敏的基因。醫生讓她立即停服卡馬西平，接受抗過敏的相關治療，並換用一種新的抗癲癇藥物。經過19天的治療，平平才痊癒出院。從此，平平都避免使用與HLA-B*15:02、HLA-A*24:02基因型相關的芳香族抗癲癇藥物，堅持規律服用其他兩種抗癲癇藥物，病情控制得不錯。

　　案例2

　　攜帶致敏基因，服拉莫三嗪也過敏

　　今年9歲的花花（化名），5歲時就被診斷為「癲癇」，一直沒有得到有效診治。後來，來到廣州一家醫院治療，醫生根據她的病情，建議她服用同樣屬於芳香族抗癲癇藥物的拉莫三嗪。花花服用拉莫三嗪後，病情很快好轉。

　　但是，服藥兩周後，花花突然全身出現紅色的疹子，喉嚨出現不適。在主管醫生的建議下，花花轉入廣醫二院癲癇中心進行診治。接診的廖衛平首先讓她停服拉莫三嗪，基因分型檢測時果然發現她HLA-A*24:02呈陽性。廖衛平一方面讓她改服非芳香族類抗癲癇藥物，另一方面對她進行抗過敏治療。20天後，花花的皮疹痊癒出院。目前，她嚴格遵醫囑用藥，定期複診，病情也控制得很好。