綜述：盤點2012年急性冠脈綜合征新進展

表現為急性冠脈綜合症的患者在所有緊急入院中仍屬於最危險的疾病。雖然近幾年通過提高診療手段使其發病率和死亡率都有明顯減少，但這些患者的再缺血事件和死亡風險仍然很高。2012在ACS領域得出大量新數據，它們包括診斷和藥物與介入治療等方面；對這一高危患者群體保持關注，是我們對這一疾病進行深入理解和提高患者臨床結局的基石。 急性冠脈綜合征（ACS）在新療法和新策略方面已經有些年頭沒有像2012年這樣取得顯著的進步了。在過去的一年裡，歐洲和北美分別發布了新的學會指南，重要的是ACS的研究也將非介入性診斷、支架類型/選擇以及為減少ACS進行PCI術後梗死面積所做的附加治療納入進來。在近幾年的趨勢中，發表指南最多也是改變臨床實踐最多的領域就是對於ACS患者的抗血小板/抗凝藥物的選擇和利用，不管患者是藥物保守治療還是介入治療。本綜述力求概括去年這些領域中取得的重大進展。[Eur Heart J 2013 Jan 2](有全文供下載) （圖1）

圖1：文獻頁 一、指南的更新 歐洲心臟病學會（ESC）在2012年不僅更新了STEMI的指南，同時也做出了對心肌梗死的第三次定義。包括了一些關鍵領域中重要的新推薦：仍然強調早期診斷的重要性，對於懷疑有ST段抬高性心肌梗死（STEMI）的患者推薦在首次醫療接觸（FMC）10分鐘內做好心電圖，並且對於STEMI患者最好在90分鐘內進行急診PCI（PPCI）（可接受的最長時間為120分鐘）。如此嚴格的標準可能對於鄉村影響較大，因為到達進行PPCI中心的轉移時間是個大問題；考慮到這一因素，指南強調了為達到這一目標的網路合作的重要性。（圖2）

圖2：指南更新 該指南也強調對於STEMI不典型表現進行正確評估的重要性，包括左束支傳導阻滯（LBBB）、起搏心律以及aVR導聯的孤立ST段抬高，尤其是在伴隨心肌缺血伴隨癥狀時。低溫療法已經被推薦為所有STEMI伴發心臟停搏復甦後患者的治療措施，當心電圖顯示持續性的ST段抬高時，應及時進行冠脈造影，指導下一步的PPCI治療。另外，根據最近發表的研究結果和薈萃分析結果，認為藥物洗脫支架（DES）在減少重複進行血管再通和避免之前危及生命的支架內血栓形成方面，目前一般來說要好於裸支架（BMS）。相對於氯吡格雷更有效的抗血小板藥物普拉格雷和替卡格雷也廣泛用於STEMI患者，雙聯抗血小板治療（DAPT）理想時程是1年，但對於接受藥物洗脫支架治療的患者，可降低到6個月。 同這份指南相配套的還第三次對心肌梗死做出新定義，與STEMI指南同時發布。該指南支持心臟肌鈣蛋白作為鑒別心肌壞死的生物標誌物，定義自發的心肌梗死（MI）為高於應用特定的分析方法測定參考值範圍的第99上百分位數。也有對於不同情況下的MI的發展和分類方法，這使得在不同的試驗和註冊研究之間實現標準化成為可能，這種發展尤其表現在血管再通治療之後：冠狀動脈搭橋術（CABG）後肌鈣蛋白在正常基線水平、MI定義為在前48小時內升高到基線水平10倍以上以及肌鈣蛋白在正常基線水平（或者升高20%並達到穩定，或者術前開始下降）的患者在PCI術後高於參考範圍的99百分位數5倍以上。 ACCF/AHA也更新了對於不穩定心絞痛/非ST段抬高心肌梗死處理措施的指南：為血管再通而進行的血管造影目前推薦在有癥狀表現的12到24小時內完成，在PCI術前進行DAPT負荷治療也得到支持。替卡格雷和卡拉格雷目前作為氯吡格雷的備選藥物，大部分患者的阿司匹林推薦維持劑量為每天81mg。雖然在北美和歐洲的臨床治療中有些許不同，但該指南在很多領域第一次將大西洋對岸的共識引進指南。 二、危險分層 對於急診室主訴胸痛的患者進行正確鑒別和恰當的分診仍是個大難題：很多是低危並且非心源性的，但一小部分有冠脈疾病的患者，即使進行了諸如心電圖和生物標誌物檢查並且應用了臨床危險評分（例如GRACE, TIMI）等恰當的檢查，也並不能在臨床上有效鑒別。ESC指南中認為，對於STEMI診斷的不典型心電圖表現正在受到越來越多的關注；雖然左束支傳導阻滯LBBB是一種廣為接受的代表，Widimsky等回顧性分析了6742名以急性MI入院的患者，發現顯示右束支傳到阻滯的患者中，心外膜血管的阻斷更為常見（51.7對39.4%；P＜0.001），相對於LBBB的休克和死亡發生率分別為（14.3對13.1%；P=NS; 15.8對15.4； P=NS）。在相似的血管中，Wong等發現aVR導聯ST段抬高的重要性，經常指示為左主幹閉塞，對於表現為下壁和前壁心肌梗死的患者來說預示著更高的死亡率。 可能2012年心電圖方面的最重要發現也是最簡單的：Antoni等強調了一種強有力的也是很簡單的方法進行危險分層；他們在1年和4年的隨訪中發現PPCI術後出院的12導聯心電圖測量心率是死亡的獨立的強預測因子。出院心率大於70次/分的患者，在隨訪的兩個時間點（1年和4年）的死亡率要高出兩倍，心率每增加5次，1年死亡率增加29%、5年死亡率增加24%。這些發現對於心梗後患者進行最佳的治療策略（例如應用諸如β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑以及依伐布雷定等心率控制藥物）提供線索，雖然在該研究觀察到的獲益尚需大規模臨床試驗進行確證。 兩項對於冠脈CT成像作為懷疑ACS患者的分診工具的研究結果在今年發布，這些發現在EHJ綜述系列的另一篇中充分討論。但在本質上，即使冠脈CT可提高急診效率，但這兩項研究認為並無花費上減少，並且相對於放射線暴露的額外風險又並無明顯的臨床結局獲益，認為這一策略在目前缺乏數據支持。 三、抗血小板和抗凝治療 在這一年，受關注的主要領域是在ACS和ACS的PCI治療中對於目前抗血小板/抗凝方式的進一步提高；隨著ACS患者死亡率和不良事件的發生率逐年下降，在決定他們應該進行藥物保守治療還是介入治療，對於預防缺血事件和避免出血增加平衡的關注一直存在。因子Xa抑製劑利伐沙班可能部分達到了這些要求；在之前的ATLAS ACS-TIMI 46二期研究中，近期ACS的患者接受利伐沙班治療的患者臨床結局改善，同標準療法基礎上加用安慰劑組相比，出血增加呈現劑量依賴性。ATLAS ACS 2-TIMI 51研究確證了之前的陽性發現，顯示心血管死亡、心肌梗死以及中風的組合終點得到降低(HR 0.84; 95% CI 0.74 – 0.96; P= 0.008)。（圖3）

圖3：實驗數據 然而，利伐沙班又導致了更多的非致死性出血，尤其是在較高劑量組。2.5mg、一天兩次的劑量中致命出血事件要比5mg、一天兩次組少（0.1對0.4%；P=0.04），並且心血管和全因死亡率要低(2.7 對 4.1%; P=0.002 ； 2.9 對4.5%; P= 0.002)。結果顯示利伐沙班可能成為目前主流療法的有效替代，尤其是在患者出血風險較低時。 之前有研究證明血小板抑製劑可通過提高劑量或尋求更強力的抗血小板藥物來得到提高，但這一結果是否會有臨床結局的改善尚未可知。應用氯吡格雷的行DES的擇期PCI後患者殘餘高血小板可再次激活，TRIGGER-PCI研究目的是調查轉換成普拉格雷是否會改善預後；這一研究由於氯吡格雷和普拉格雷治療組之間的基本臨床終點（6個月的死亡/心梗）並無差異（總共只有1個事件）早早結束，雖然血小板的抑制是增強的。 更大水平的TRILOGY-ACS研究將7243名有不穩定心絞痛或有NSTEMI但未進行血管再通治療的患者隨機地進行氯吡格雷或普拉格雷治療，兩組間的基本臨床終點（心血管死亡/心梗/中風）並無不同，出血時間也並無改變。這兩項研究確證了目前進行的DAPT治療是有效和安全的；這也提示，一些患者處於較高的缺血事件複發和/或出血的風險之中，這可能需要尋找更好的分層方法來找出那些處於高危風險的患者，並相應地改變治療方式。 導管室/PCI的藥理學顯示，凝血酶的直接抑製劑比伐盧定在對於STEMI的PPCI治療後，減少出血事件的發生而又不增加缺血事件，得到了社會指導廣泛的支持。ACUITY和 ISAR-REACT 4的匯合分析調查了3798名進行了PCI的NSTEMI患者，將其隨機化地分為接受比伐盧定或者肝素加IIb/IIIa抑製劑（GPI）。兩組間的死亡、心梗複發或緊急目標血管再通（TVR）的組合終點並無不同 (OR 1.04; 95% CI 0.85 – 1.27; P=0.69)，但主要出血在比伐盧定治療組明顯減少 (OR 0.54, 95%CI 0.40 – 0.72; P＜0.001)。然而，這些結果在應用DAPT前負荷、經橈動脈介入的增加（分別減少了事件的發生和出血風險）等目前最先進的治療措施下是否能夠重複出來尚需確證。 四、急性冠脈綜合征中的冠脈介入和心臟保護 ACS/STEMI的PCI治療術中的微血管堵塞同梗死面積的增加和不良預後相關；它的病理機制被認為是PCI術中血栓和斑塊物質造成遠端血管栓塞的機械堵塞和遠端血管床收縮/高激活的加強共同導致的。 2012年中有3項研究為尋求減少STEMI進行PPCI治療術後遠端栓塞的發生： INFUSE-AMI試驗中，在表現前壁STEMI的452名患者中，在梗死的4小時之內，將他們隨機分為2x2因素設計，接受血栓抽吸術或者不進行血栓切除而經導管冠脈內給予阿昔單抗或者不用阿昔單抗；所有患者接受比伐盧定作為標準治療。通過磁共振成像測得血栓抽吸術並未影響30天時的心肌梗死面積，但冠脈內給予阿昔單抗則有影響（中位梗死質量18.7 g (IQR 7.4 – 31.3 g)對24.0 g (IQR 12.1 – 34.2 g); P=0.03）。（圖4）

圖4：實驗數據 考慮到在檢驗冠脈內相對靜脈內兩種方式給予阿西單抗療效的AIDA-STEMI試驗（n=2065）結果為陰性，這是振奮人心的發現，雖然試驗中缺少與傳統靜脈注射阿西單抗的對比。如同全部的臨床試驗在可靠臨床終點方面失敗一樣，AIDA-STEMI試驗的MRI亞組（n=795）研究未能顯示在梗死面積或再灌注損傷中的任何改善。 第三個也可能是最新的減少梗死面積治療策略是，應用外層覆有微網的BMS來包住易碎的物質，正是這些物質可能在PCI時栓塞遠端血管；這一MASTER研究，將433名STEMI患者隨機化地接受PPCI（根據操作者判斷應用BMS或者DES）或接受新的MGuard支架；接受MGuard支架的STEMI患者的基本終點要好 (57.85 對 44.7%; P =0.008)，治療血管的TIMI3級血流實現率(91.7對82.9%; P=0.006)；然而，中位ST段完全回落在兩治療組間並無不同，心肌灌注分級也無差異，30天的安全結局（死亡、不良事件）以及MRI測定的梗死質量也相近。明顯的，在更廣範圍內應用這些技術，需要更大數量隊列的長期數據來確證這些發現，尤其是關於相對於目前這一代的DES,應用BMS有潛在的TVR更高發生率(目前在ESC指南中支持PPCI) 雖然在STEMI中對於減少梗死面積/增加心肌存活進行的諸多嘗試曾集中在藥理學或PCI基礎上的一些諸如上文提到的技術改變，也研究了一些其他的機制，但是都因不能提供可靠臨床終點方面改善的證據而宣告失敗，可能說明PCI的有效性和安全性已經達到頂點。正如缺血預處理、後處理（在早期再灌注是呈現反覆的可逆性缺血癥狀）仍然是研究的熱點，在酶學標準上，是可以減少梗死面積的，雖然MRI的研究與之相矛盾。 Zhou等進行的一項薈萃分析似乎說明：在納入10項對於後處理的小的隨機化研究時，此策略可達到總體獲益。POST研究納入了700名患者，隨機接受標準療法或在PPCI的冠脈血流恢復後接受4輪的1分鐘球囊閉塞/1分鐘放氣。令人失望的是，該研究即使有如此大的規模和強說服力的數據，但未能實現ST段完全回落，在對臨床結果做出定論方面又顯得數量過少，雖然結論是30天時效果相似。 實際上，與上文提到的心肌保護的四項研究相比，在不同策略之間，在不考慮介入方式選擇的替代終點方面仍存在一些相對小的不同點可以選擇來進行研究。 五、AMI中的細胞療法 作為一種心肌保護的替代療法，在MI或在PCI時進行，目前細胞基礎上修復心肌的再生療法日益受到關注。雖然幹細胞療法有廣闊前景，但AHA的兩項相關臨床試驗結果令人失望。Swiss-AMI研究，在200名PPCI術後的STEMI患者隨機應用安慰劑或早期（5—7天）、晚期（3—4周）進行冠脈注射同型骨髓來源的單核細胞（BMCs）。兩個時間點的注射都沒影響4個月時的基本終點、LVEF，也沒影響左心室容量、瘢痕大小以及局部功能指數等次要終點。同樣的，NHLBI贊助的TIME試驗，將120名PPCI術後有左室功能不全的患者隨機接受安慰劑或在心梗後3天或7天冠脈內同型BMCs注射治療。6個月時在左室功能的恢復方面也無影響。 這兩項研究目的都是為弄清心梗後輸注幹細胞的恰當時機。但幹細胞同安慰劑相對比，事件發生率並無不同；然而，Kang等證明用G-CSF刺激和動員外周血中的幹細胞進入梗死相關動脈後，患者心梗後5年的主要不良事件是降低的，雖然在2年的時候左心室功能指數並無差別。顯然，在細胞療法尚未形成對ACS後左心室損傷患者新治療策略的背景下，這一結果值得進一步研究。 結論 雖然2012年又一次在ACS領域取得了一些新數據，但很多臨床研究最終結果為陰性或者等效：個體化DAPT策略在改善臨床結局方面令人失望，包括一系列在ACS的PCI術中提高心肌保護的操作方法、避免梗死引發心室重塑和功能不良的細胞療法等對介入治療的改良手段都未能明顯改善臨床結局，雖然在替代指標方面有所進境。這些數據可能說明了PCI設備的提高、圍術期藥物的應用、操作技術、安全性以及不同國家指南的整合等一同使得在那些表現為ACS的最危險患者的治療方面，精心設計和執行的大的臨床試驗已經不能觀察到潛在的細微提高。
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