如何更有智慧的選擇胰島素？

葉健華

廣東藥科大學第一附屬醫院

內分泌科 主任醫師

當前，糖尿病的流行和對健康的危害已經不容忽視。據國際糖尿病聯盟（IDF）第八版全球糖尿病地圖的數據，全球有4.25億糖尿病患者，預計到2045年，將會有近7億糖尿病患者。根據新版地圖，每11名成年人中便有1名糖尿病患者。值得注意的是，我國成年（20-79歲）糖尿病患病人數達到1.14億，仍是全球糖尿病患病人數最多的國家。其龐大的患者人群和高昂的醫療費用給公共衛生事業造成了巨大的經濟負擔。儘管胰島素是最有效的血糖控制手段，然而胰島素的使用卻並不簡單。我們都知道有智慧的治療可以延長糖尿病患者的壽命，而成功的胰島素治療則需要更多智慧。

Diabetes

長效機制來源於獨特分子結構

理想的胰島素替代治療應儘可能模擬健康人群生理狀態下的胰島素分泌模式,而地特胰島素正是這樣一種模擬生理模式的基礎胰島素類似物。此外，地特胰島素還是第一個將脂肪酸與胰島素分子結合而獲得的胰島素類似物，其在人胰島素的基礎上，將B30位的蘇氨酸去除，在B29位的賴氨酸上增加一個14碳的脂肪酸側鏈。

那麼，這種結構的優勢是什麼呢？

一方面，當地特胰島素注射入皮下組織後，通過自身聚合形成雙六聚體從而使其在皮下組織的擴散和吸收速度減慢；另一方面，當其進入外周血液循環後，可與白蛋白髮生可逆性的結合，進一步減緩其作用於靶組織的速度，從而真正實現「一天一次，有效降糖」的作用。

始於循證：隨機對照實驗（RCT）證實地特胰島素一天一次長效作用

Klein研究是一項隨機、雙盲、對照研究，旨在評估2型糖尿病（T2DM）患者中採用鉗夾檢測地特胰島素的藥效動力學特性。結果表明，地特胰島素和甘精胰島素的作用持續時間均達到24小時，可發揮長效降糖作用，並在不同臨床相關劑量（0.4 U/kg/d、0.8 U/kg/d）下，它們的葡糖糖輸注率曲線幾乎完全相似。匯總多項相關研究發現，在不同人群和劑量下，胰島素的作用時間各異，但在T2DM中，地特胰島素和甘精胰島素的作用時間都可達24 小時。

另一項隨機、雙盲、交叉對照的AB King研究中，地特胰島素 、甘精胰島素一天一次注射， 24 小時動態血糖監測（CGM）曲線下面積的比值為0.941 (90% CI: 0.855; 1.001) ，這表明地特胰島素和甘精胰島素的控糖療效相當。且兩種胰島素具有相似的平均劑量（分別為26.3 U/d和26.6 U/d）、相似的血糖達標時間（分別為3.8天和3.5天）。

PAPA研究發現，對於口服降糖葯控制不佳的T2DM患者，加用一天一次的地特胰島素可有效降低糖化血紅蛋白（HbA1c）和空腹血糖(FPG) 水平（圖1）。

圖1 一天一次地特胰島素，有效降低HbA1和FPG水平

COCHRANE薈萃分析共納入4個臨床研究，研究時間持續24至52周，共2250例T2DM患者隨機接受地特胰島素或甘精胰島素治療，結果顯示地特胰島素與甘精胰島素療效（HbA1c、FPG降低）、安全性（整體、夜間及嚴重低血糖發生率）相當。另一項中國薈萃分析，對2000年1月至2015年7月間對比地特胰島素與甘精胰島素療效與安全性的RCT進行檢索，共納入14項研究的946例T2DM患者，數據顯示地特胰島素在T2DM患者中應用亦可有效降低HbA1c和FPG水平，療效與甘精胰島素相似。

確證指南：國內外多部指南推薦地特胰島素一天一次用於起始/強化治療

2018 美國糖尿病學會（ADA）糖尿病診療標準推薦長效基礎胰島素類似物（包括地特胰島素、甘精胰島素、德谷胰島素）可替代中效胰島素——中性魚精蛋白鋅（NPH）胰島素，以減少低血糖風險。2018 美國臨床內分泌醫師協會/美國內分泌學會（AACE/ACE）T2DM綜合管理共識聲明推薦基礎胰島素類似物優於NPH， 注射一次基礎劑量可維持24小時平穩的胰島素水平。同時，ADA指南、AACE/ACE共識以及2015 美國糖尿病學會/歐洲糖尿病研究協會（ADA/EASD）T2DM高血糖管理立場聲明均推薦地特胰島素作為基礎胰島素類似物，可用於起始、強化胰島素的治療方案。

《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》提出，胰島素類似物與人胰島素相比控制血糖的效能相似，但在減少低血糖發生風險方面胰島素類似物優於人胰島素。且在更新中強調：降糖治療應更積極，更早起始胰島素。新指南將胰島素由三線治療藥物上升為二聯治療藥物。並在常規胰島素治療路徑中指出，口服降糖葯治療3個月後HbA1c≥7.0%的患者可以起始基礎胰島素治療，並推薦基礎胰島素起始劑量為0.1~0.3U/kg/d。新指南推薦的基礎胰島素類似物包括地特胰島素、甘精胰島素、德谷胰島素。

應用臨床：一天一次地特胰島素的安全有效性在真實世界的應用中得以驗證

隨著地特胰島素臨床應用的增加，其在真實世界中的證據也得以累積。那麼，真實世界中地特胰島素的應用現狀又如何呢？

臨床實踐中，多種方案應用地特胰島素可顯著降低HbA1c，改善FPG。無論對於未使用胰島素的患者，亦或是已使用胰島素的患者，地特胰島素治療的有效性均已經在PREDICTIVE、SOLVE、A1chieve等多項研究中得到了證實。

我國ORBIT研究納入真實世界中近2萬例口服降糖葯控制不佳的T2DM患者，旨在評價起始基礎胰島素的療效及安全性。治療6個月後，地特胰島素改善HbA1c和FPG水平與甘精胰島素相似，顯著優於NPH（圖2、圖3）。此外，三種基礎胰島素嚴重低血糖發生率無顯著差異，NPH輕度低血糖發生率顯著最高，地特胰島素體重增加顯著最少。美國ADA/EASD T2DM高血糖管理立場聲明強調，有效降低血糖、對體重影響小及低血糖風險小，對於糖尿病治療藥物的選擇至關重要。因此，ORBIT研究的結果在真實界中很好的驗證了地特胰島素的優越性。

^*P＜0.01vs NPH

圖2 地特胰島素改善HbA1c水平與甘精胰島素相似，顯著優於NPH

^*P＜0.01 vs NPH，^#p<0.05 vs NPH

圖3地特胰島素改善FPG水平與甘精胰島素相似，顯著優於NPH

小結

總之，因具有獨特的分子結構和延長作用機制，地特胰島素的作用持續時間長達24小時，一天一次應用便可顯著改善糖尿病患者的血糖控制。目前已有眾多的RCT及真實世界證據證明地特胰島素作為基礎胰島素，可以實現「一天一次，有效降糖」。在國內外指南中地特胰島素作為基礎胰島素，亦被推薦用於起始及強化胰島素治療方案。可見，地特胰島素是一種理想的基礎胰島素，為胰島素治療提供了更好地選擇。