年度巨獻：2017年Science雜誌重磅級突破性研究成果

【1】Science：科學家成功解析HIV病毒關鍵結構 攻克重大難題

DOI：10.1126/science.aah5163

美國Salk研究所的科學家們最近解析了HIV 病毒中一個關鍵部分的原子結構，這個叫做整合體（intasome）的關鍵結構能夠幫助HIV整合到人類宿主DNA並在體內複製。相關研究結果發表在國際學術期刊Science上，該研究有助於開發新的HIV治療藥物。

本文作者Dmitry Lyumkis表示：「HIV是一種非常聰明的病毒，學會了如何逃脫最好的藥物。深入理解病毒逃逸機制，開發適用性更強的藥物將會是未來研究的一個主要方向。」

在這項新研究中，研究人員使用了單顆粒低溫電子顯微鏡，這種技術能夠幫助科學家們對比較大的複雜動態分子進行圖像捕捉。他們在病毒整合體上添加了一個特殊蛋白促進整合體在甘油中的溶解性，並加入了一些鹽離子防止蛋白聚集成塊。

【2】Science：睡眠是如何提高知識的記憶能力的？

DOI：10.1126/science.aah5982

我們都知道，如果想讓白天學到的知識更加的鞏固，那麼最好晚上要睡個好覺。雖然很久以來科學家們已經了解我們的記憶儲存於大腦的神經元連接中，但睡眠對於信息的儲存以及鞏固具有怎樣的作用還不清楚。

如今，有兩項研究能夠幫助我們解釋這一長久以來的謎題。

事實上，我們都很好奇為什麼每天都必須要有一定的睡眠時間。最新一項假說認為睡眠能夠幫助我們大腦排出白天生產出的有毒的蛋白。最近研究則表明，如果沒有得到充足的睡眠，我們患心血管疾病以及II型糖尿病的風險將會有明顯的提高，更別說帕金森等神經退行性疾病了。

如今，來自威斯康星大學以及約翰霍普金斯大學的研究者們提出了睡眠的另外一個好處，即它能夠精細地修剪我們白天學習產生的記憶。這種所謂的"突觸穩態調節理論"並不是最新的產物。來自威斯康星大學的研究者們早在10年之前就提出了這樣的假說，他們認為睡眠階段大腦神經元之間的連接將會被斷開，從而將記憶變得更加清晰。

【3】Science：大腦比我們想像的要複雜100倍

新聞閱讀：Brain is 10 times more active than previously measured， researchers find

最近一項由UCLA的科學家們做出的研究可能能夠改變我們此前對人類大腦的認知。這一變化也許會對神經紊亂以及人工智慧的開發起到重要的影響。

該研究的重點在於大腦神經軸突的結構域功能。神經元是體積較大的樹狀結構，由胞體以及上面長出的若干突觸構成。此前研究者們一直認為神經元的信號首先由胞體發出，而軸突僅僅是將上述信號被動地轉移到其它神經元中。但這一假說還沒有真正被檢驗過。這一過程也與記憶的產生以及儲存息息相關。

然而，UCLA的研究者們發現神經元的軸突並不僅僅是被動傳遞信號的功能。他們的研究表明在動物運動的過程中突軸突能夠主動地激活，相對胞體能夠產生10倍以上的樹突。這一發現挑戰了現有的觀點，即胞體產生的分支才是理解、記憶以及學習過程中的大腦活動的根本。

【4】Science：癌症免疫療法新突破！PD-1阻斷療法激活的T細胞還需依賴CD28共刺激

doi：10.1126/science.aaf0683

阻斷PD-1通路的抗癌藥物（也被稱作免疫檢查點抑製劑）如今被美國食品藥品管理局（FDA）批准用來治療黑色素瘤、肺癌和幾種其他的癌症。這些藥物經常被描述為在功障礙的T細胞表面上「鬆開制動器」。

在一項新的研究中，來自美國埃默里大學醫學院埃默里疫苗中心和溫希普癌症研究所（Winship Cancer Institute）的研究人員證實，即便鬆開強加在PD-1上的制動器，這些腫瘤特異性的T細胞仍然需要「燃料」進行增殖和恢復有效的免疫反應。這種燃料來自基於CD28分子的共刺激（co-stimulation）。相關研究結果於2017年3月9日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent」。

儘管PD-1靶向藥物取得成功，但是很多病人的腫瘤並不對它們作出反應。這項研究的發現表明存在於T細胞表面上的CD28可能是一種能夠預測PD-1靶向藥物是否有效的臨床生物標誌物。此外，對CD28的需求提示著共刺激可能在一些病人體內丟失了，這可能有助指導設計組合療法。

【5】Science：什麼？撓癢也能傳染？

DOI：10.1126/science.aak9748

與打哈欠類似，抓癢也是一種能夠傳染的行為，僅僅看到別人抓耳撓腮就能夠引發我們撓癢的慾望。

最近，研究者們發現小鼠可能具有同樣的反應，這一發現也許能夠幫助我們找到能夠感受別人刺激性感覺的腦迴路。

此前關於傳染性行為的研究結果一直以來飽受爭議，對於我們在看到別人抓癢或者打哈欠時會作出相似的行為是否是由於同情心在作怪，一直沒有統一的解釋。因此，這種傳染性行為產生的原因並不清楚。

最近，研究者們發現小鼠與人類具有相同的情感，即它們也能夠與同伴分享抓癢的行為。

首先，研究者們將一對小鼠關在一個籠子里，然後對它們的行為進行了分析。結果顯示，如果有一隻小鼠開始撓癢的話，另外一隻小鼠撓癢的幾率也會明顯上升。為了驗證這一行為的發生僅僅是由於視覺上的感受，研究者們讓小鼠觀看視頻中小鼠撓癢的行為，得到了相似的結果。

【6】Science：三分之二的致癌突變歸因於隨機DNA複製錯誤

doi：10.1126/science.aaf9011 doi：10.1126/science.aam9746

在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學基梅爾癌症中心的研究人員提供證據證實隨機的不可預測的DNA複製「錯誤」導致將近三分之二的致癌突變。他們的研究建立在依據來自全世界的DNA測序數據和流行病學數據開發出的一種新的數學模型的基礎上。相關研究結果發表在2017年3月24日的Science期刊上，論文標題為「Stem cell divisions， somatic mutations， cancer etiology， and cancer prevention」。

論文共同通信作者、約翰霍普金斯大學基梅爾癌症中心生物統計學助理教授Cristian Tomasetti博士說，「眾所周知，我們必須避免吸煙等環境因素，以便降到我們的患癌風險。但是，並不為很多人所知的是，每次分裂時，一個正常的細胞會複製它的DNA，產生兩個新的子細胞。這個過程會發生很多錯誤。這些複製錯誤是致癌突變的一種重要的來源。在過去，這些致癌突變在科學上被低估的。這項新的研究首次估計了這些複製錯誤導致的突變比例。」

【7】Science：為何每個人的長相都不一樣？看科學家如何解釋

DOI：10.1126/science.aal2913

雖然在每個人體內控制面容形成的基因都大致相同，但每一張面孔都是獨一無二的。Filippo Rijli和他的研究團隊發現了能夠調節面部形態形成的表觀遺傳學機制。在早期發育過程中，形成不同面部結構的神經嵴細胞能夠維持染色體的可塑性，所有參與其中的基因都處於準備狀態來應答局部信號。一旦細胞暴露於環境信號，神經嵴細胞的基因就會從準備狀態變成活躍狀態，誘導位置特異性的轉錄程序，來形成下巴、顴骨和額頭等結構。

神經嵴細胞形成了大部分的頭骨、面部軟骨和骨骼，在早期胚胎髮育階段，神經嵴細胞從發育中的神經管遷移到未來的頭部區域。這些發生遷移的神經嵴細胞是天然的多能細胞，一旦到達它們最終的目的地，就會發生命運決定向軟骨方向分化。

神經嵴細胞也會獲得特定的位置身份，從而確定骨骼和軟骨的形狀，將來形成下頜骨和下巴、顴骨、鼻子和額頭。細胞在遷移過程中對這種位置身份的獲得取決於它們遷移的路徑和與局部環境的相互作用。但是即使在遷移之後位置身份不可逆轉地確定下來，神經嵴細胞仍然會維持一定的可塑性。

【8】Science：科學家開發出效率明顯優於其它方法的新型全基因組擴增方法

DOI：10.1126/science.aak9787

近日，刊登在國際雜誌Science上的一項研究報告中，來自哈佛大學的研究人員通過研究開發出了一種新型的全基因組擴增方法，這種方法優於當前使用的其它基因組擴增方法；在這項研究報告中，研究者對這項技術進行了描述，同時闡明了這項技術如何用於測定人類細胞暴露紫外輻射後所出現的單核苷酸改變。

隨著科學家們不斷完全深入理解機體的基因組，新型的研究工具也在不斷誕生，其中一種研究就是探究人類機體近乎一樣的細胞之間的差異，比如胚胎細胞等，每個細胞都有自身獨特的基因組，甚至在相同的有機體中都是這種情況；此前研究中，研究者開發出了能夠放大細胞間差異的工具，這不僅能夠幫助更好地理解基因組工作的原理，還具有一定的實際應用；其中研究者就開發了一種名為MALBAC的工具來研究並且測定單一細胞間的遺傳改變，其能夠在體外受精中對胚胎進行篩查，但研究者指出，這種技術往往也受限於等位基因的丟失，而這常常會限制他們了解單核苷酸突變的過程。

【9】Science：推翻常規認知！科學家發現樹突細胞或許源於特殊祖細胞

DOI：10.1126/science.aag3009

樹突細胞是機體免疫力的「門衛」，其能夠幫助機體有效檢測並且開啟抵禦外來病原體或異物的免疫力，截止到目前為止，研究者認為樹突細胞的亞型是從一種共同的祖細胞分化而來；近日，一項刊登在國際雜誌Science上的研究報告中，來自新加坡A*STAR研究所等機構的研究人員通過研究發現，人類機體的免疫細胞或許是從特殊的祖細胞衍生而來，相關研究或為後期開發新型疫苗並且優化疫苗提供了新的線索。

波昂大學的研究者Andreas Schlitzer教授表示，我們的血液中並不僅僅是紅細胞，紅細胞對於運輸氧氣非常關鍵；血液中還含有多種類型的免疫細胞，其能夠幫助有效抵禦外來的病原體，比如病毒或細菌等，長期以來研究者深入解析了血液免疫細胞的「隔間」（ blood immune cell compartment），其中人類的樹突細胞就是先天性免疫系統和免疫系統適應性分枝的「重要介面」，因此相關研究結果對於理解人類免疫反應調節期間免疫細胞亞型所扮演的關鍵角色具有重要的意義。

【10】Science重磅！科學家發現了5種新型血液免疫細胞！

DOI：10.1126/science.aah4573

科學家們已經發現了人免疫系統中的幾種新型免疫細胞。

這些細胞是被稱作樹突狀細胞和單核細胞的血液白細胞中的新亞群。研究人員發現了兩種新的樹突狀細胞亞群及兩種新的單核細胞亞群，他們還發現了一種新的樹突狀細胞前體細胞，相關研究成果近日發表在Science上。

來自Broad及其他機構的研究人員使用一種叫做單細胞基因組學的技術分析了人血細胞的基因表達模式。此前，不同的免疫細胞已經被研究過，並根據它們表面的蛋白進行分類。這項新技術則更強大，能夠揭示舊技術無法發現的罕見細胞類型。

樹突狀細胞表面會呈遞一種叫做抗原的分子。這些分子會被T細胞識別，隨後T細胞會啟動免疫反應。而單核細胞是最大的血液白細胞，能夠發育成為負責消化細胞碎片的巨噬細胞。

【11】Science：抗HIV藥物失效的原因竟可能在於某些陰道細菌

doi：10.1126/science.aai9383 doi：10.1126/science.aan6103

在全世界，HIV病毒每年感染1百萬以上的女性。在一項新的研究中，來自加拿大、美國、南非和瑞典的研究人員發現一些類型的陰道細菌可能對旨在阻止感染上HIV風險的藥物凝膠產生干擾。相關研究結果發表2017年6月2日的Science期刊上，論文標題為「Vaginal bacteria modify HIV tenofovir microbicide efficacy in African women」。

這些發現建立在2010年的一項針對南非女性使用陰道凝膠形式的殺微生物劑藥物替諾福韋（tenofovir）來評估它如何很好地阻止HIV傳播的研究的基礎上。

經證實，這種藥物在阻止高風險男性感染上HIV方面取得成功，但是涉及女性的研究結果是「令人失望的」。

2010年開展的一項被稱作CAPRISA 004的隨機臨床試驗已證實替諾福韋凝膠在性接觸之前和之後使用將HIV感染率降低39%。

在這項研究期間，研究人員研究了儘管經常使用這種凝膠但仍然感染上HIV的一部分女性。

【12】Science：發現癌細胞遷移新機制

doi：10.1126/science.aal4713

在一項新的研究中，來自法國的年輕研究人員發現一種促進細胞遷移的新機制。細胞在它的細胞膜表面上產生多種小的鉤子，從而有助它附著到細胞外的膠原纖維上並且沿著這些膠原纖維進行遷移。這種作用有助我們更好地理解細胞從腫瘤塊中逃離出來，並且在體內遷移和形成新的病灶。相關研究結果發表在2017年6月16日的Science期刊上，論文標題為「Tubular clathrin/AP-2 lattices pinch collagen fibers to support 3D cell migration」。論文通信作者為法國國家健康與醫學研究院研究帶頭人Guillaume Montagnac和法國巴黎-薩克雷大學哥斯達夫胡西研究所研究員Nadia Elkhatib。

細胞遷移是一種對生命至關重要的正常過程。在腫瘤學中，它參與新的轉移瘤形成。

Guillaume Montagnac聲稱，「在此之前，我們已知道細胞依賴於某些結構將它自己附著到它的環境中。我們如今鑒定出被稱作網格蛋白包被小窩（clathrin-coated pit）的新結構，已知它們在其他的細胞功能中發揮著重要作用。癌細胞利用它們作為鉤子附著到其他的結構上以便四處移動。這些新的結構導致大約50%的細胞附著到周圍的結構上。」

【13】Science：高通量分析上千種微型蛋白，有望引發蛋白工程變革

doi：10.1126/science.aan0693 doi：10.1126/science.aan6864

DNA合成技術取得的進展與利用計算方法設計新的蛋白獲得的改進相結合為進入數據驅動的蛋白分子工程的新時代做好準備。

在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學和加拿大多倫多大學的研究人員報道了一種新的高通量方法使得對計算設計蛋白（computationally designed protein，即利用計算方法設計蛋白）的摺疊穩定性進行最大規模的測試成為可能。相關研究結果發表在2017年7月14日的Science期刊上，論文標題為「Global analysis of protein folding using massively parallel design， synthesis， and testing」。論文通信作者為華盛頓大學生物化學教授David Baker，論文第一作者為華盛頓大學生物化學博士後研究員Gabriel Rocklin。

科學家們想要構建出新的在自然中不能發現的蛋白分子，這些分子能夠在阻止或治療疾病、在工業應用、在能量產生和在環境清理中發揮功能。

Rocklin說，「然而，當在實驗室中進行測試時，計算設計蛋白經常不能夠形成在設計它們時想要它們具有的摺疊結構。」

【14】Science：重磅！新發現挑戰染色體組裝經典模型

doi：10.1126/science.aag0025 doi：10.1126/science.aao1893

幾十年來，科學家們普遍認為染色體組裝是一個多層級高度有序的過程，即雙鏈DNA纏繞著組蛋白八聚體（H2A， H2B， H3和H4）組成核小體，DNA如細絲般將大量核小體串起，形成了11nm的「念珠狀」結構，它們按照螺線管或者Z字形排列堆砌成為30nm的染色質纖維，經過摺疊聚集成120nm染色質絲，進而壓縮為300-700nm的染色質。當細胞處於有絲分裂期時，染色質可進一步高度濃縮成1400nm的有絲分裂染色體。但是在之前的研究方法中，人們廣泛採用電子顯微鏡觀察DNA，但是在所獲得的DNA圖像中，它的對比度比較低。

如今，在一項新的研究中，來自美國加州大學聖地亞哥分校和沙克生物研究所的研究人員開發出一種新的被稱作ChromEM的電鏡樣品染色方法，從而能夠在透射電子顯微鏡下直接觀察細胞核中的染色質結構。這種方法的關鍵在於一種名為DRAQ5的特殊DNA熒光染料。這種染料不僅可以對DNA進行熒游標記，而且在遭受激發後，能夠讓二氨基聯苯胺（DAB）發生光氧化，從而使得DAB多聚化，從而提高細胞核內的DNA電子密度，這樣就可以電子顯微鏡下清晰地觀察細胞中的DNA。

【15】Science：重大突破！揭示III型CRISPR-Cas系統中的一種環寡腺苷酸信號通路

doi：10.1126/science.aao0100 doi：10.1126/science.aao2210

在原核生物的III型CRISPR-Cas系統中，多種Cas蛋白與CRISPR RNA（crRNA）組裝在一起形成Csm（對III-A型CRISPR-Cas系統而言）或者Cmr（對III-B型CRISPR-Cas系統而言）效應複合物，Csm或Cmr複合物通過一種轉錄依賴的DNA沉默來干擾入侵的核酸。在噬菌體感染細菌之後，它的DNA開始轉錄，以便建立和維持感染周期。在細菌中，這種crRNA引導的Csm/Cmr複合物作為一種監控複合物掃描入侵者的RNA中的互補性靶序列，即前間隔序列（protospacer）。

crRNA引導Csm/Cmr結合到入侵者的RNA上，從而觸發Csm3/Cmr4亞基切割這種RNA，並且同時激活Cas10亞基的單鏈DNA酶活性，從而降解轉錄泡（transcription bubble）中的單鏈DNA。Csm或Cmr複合物通過檢查crRNA 5』-柄與RNA靶序列的3』端側邊序列之間的互補性來避免自身免疫反應。crRNA 5』-柄與噬菌體的靶RNA存在鹼基配對會抑制Cas10的單鏈DNA酶活性，因而保護宿主DNA不被降解。crRNA 5』-柄與噬菌體的靶RNA不存在互補性會表明轉錄泡中的單鏈DNA是非自我DNA模板，從而激活Cas10的單鏈DNA酶活性，將它降解。

Cas10亞基在III-A型CRISPR-Cas系統中也被稱作Csm1，在III-B型CRISPR-Cas系統中也被稱作Cmr2。它含有一個N末端HD結構域，兩個小的α螺旋結構域和兩個Palm結構域。這兩個Palm結構域都具有一個鐵氧化還原蛋白類似的摺疊（ferredoxin-like fold），而且這個摺疊區域具有核酸聚合酶和核苷酸環化酶的核心結構域。

【16】Science：大腦記憶形成新機制

DOI：10.1126/science.aan6203

利用新型的「NeuroGrid」技術，科學家們發現睡眠能夠促進大腦與記憶形成有關區域之間的相互交流。相關結果發表在《Science》雜誌上。

大腦中一類叫做海馬區的結構對於新形成記憶向永久記憶轉變具有關鍵的作用，此前研究者們已經發現：在睡眠階段，大腦海馬區會產生一種高頻的神經信號，他們認為這一信號對於記憶的儲存具有重要的作用。目前這項研究則證明了這一信號的存在，以及證明了它們的具體分布位點是在複雜感受性信息進行處理的大腦區域。

「當我們初次發現的時候，都以為是錯的，因為這信號此前從未被發現過」，該研究的第一作者，來自哥倫比亞大學的助理教授Dion Khodagholy說道。

【17】Science：重磅！一種三特異性抗體三管齊下有望阻止HIV感染

doi：10.1126/science.aan8630

在一項新的研究中，美國研究人員報道在實驗室製造的一種三特異性抗體（three-pronged antibody， trispecific antibody）要比用來製造這種三特異性抗體的單一天然抗體更好地讓猴子免受兩種人猴嵌合免疫缺陷病毒（SHIV）菌株的感染。相關研究結果2017年9月20日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Trispecific broadly neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV protection in macaques」。

這種三特異性抗體是由來自美國國家衛生研究院（NIH）和法國製藥公司賽諾菲的研究人員開發出的，而且在實驗室中也比單一的天然抗體更強地阻止更多的HIV毒株感染細胞。這種新的廣發中和抗體結合到HIV的三個不同的關鍵位點上。

目前，這些研究人員正在計劃在健康人群和HIV感染者中開展這種三特異性抗體的早期臨床試驗，希望它最終能夠被用來長期地預防和治療HIV。通過與HIV的3個不同位點結合，相比於單一的天然抗體，這種病毒應當更難躲避這種三特異性抗體。

【18】Science：新方法製造有潛力治療癌症和HIV的苔蘚蟲素，產率提高上萬倍

doi：10.1126/science.aan7969 doi：10.1126/science.aao5346

一種從海洋害蟲中分離出來的藥物有望治療一些最為嚴重的疾病，而且科學家們也想要知道它到底多有效---只要他們能夠獲得更多的這種藥物。就目前的情況來看，世界上的這種化學物的供應量大約下降到20世紀90年代的一半，而且很難從產生它的海洋生物中提取出足夠的數量。

如今，在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學的研究人員在實驗室中發現一種更簡單、更高效的方法來製造這種需求量日益增加的化合物。他們新合成的藥物將足以繼續開展臨床試驗來測試它作為一種癌症免疫治療藥物的療效，以及治療阿爾茨海默病和HIV的療效。相關研究結果發表在2017年10月13日的Science期刊上，論文標題為「Scalable synthesis of bryostatin 1 and analogs， adjuvant leads against latent HIV」。

論文通信作者、斯坦福大學化學教授Paul Wender說，他一度對這個項目感到非常興奮，「我穿上我的實驗室外套，做了一些結晶實驗」。對他來說，這篇論文是幾十年研究的結果。

【19】Science：利用DNA複製節律殺死癌細胞

doi：10.1126/science.aao3172 doi：10.1126/science.aaq0678

人細胞在一生當中都會通過分裂產生新的細胞。在這個過程中，穩定地甚至是有節律地供應DNA構成單元（building block）是產生新的DNA所必需的。如今，在一項新的研究中，來自丹麥哥本哈根大學健康與醫學學院的研究人員首次展示了人細胞如何精確地調節這個過程從而確保它不會發生差錯和導致疾病。他們還展示了他們如何能夠操縱這種節律，並且指出這一點在未來如何被用來殺死癌細胞。相關研究結果發表在2017年11月10日的Science期刊上，論文標題為「Redox-sensitive alteration of replisome architecture safeguards genome integrity」。

在人細胞中，新的DNA是利用核糖核苷酸還原酶（ribonucleotide reductase， RNR）產生的被稱作核苷酸的構成單元形成的。在此之前，我們還沒有完全理解RNR節律和合適數量的核苷酸的存在如何精確地與DNA複製速度保持一致。

如今，這些研究人員繪製出核苷酸的流動和調節。這種流動遵循著與DNA複製相同的節律，而且當發生偏差時，細胞就會調節著這個過程，讓兩者保持一致。

【20】Science：重大突破！利用細菌CRISPR/Cas系統構建出世界上最小的磁帶錄音機

doi：10.1126/science.aao0958

在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學醫學中心的研究人員通過一些巧妙的分子黑客技術，將一種天然的細菌免疫系統轉化為一種微型數據記錄器，從而為開發將細菌細胞用於疾病診斷和環境監測等用途的新技術奠定基礎。相關研究結果於2017年11月23日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Multiplex recording of cellular events over time on CRISPR biological tape」。

這些研究人員對人體腸道中普遍存在的大腸桿菌的一種普通的實驗室菌株進行基因修飾，使得它們不僅記錄與它們與環境之間的相互作用，而且還記錄這些事件發生的時間。

論文通信作者、哥倫比亞大學醫學中心病理學、細胞生物學與系統生物學系助理教授Harris Wang說，「這些被病人吞下的細菌可能能夠記錄它們在整個消化道中經歷的變化，從而對之前無法觀察到的現象產生前所未有的認識。」其他的應用可能包括環境監測，生態學和微生物學領域的基礎研究。

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年度巨獻：

2017年Nature雜誌重磅級突破性研究成果

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