頂尖癌症專家：獨門絕學造就精準免疫療法

編者按：Daniel O"Connor 博士在生物醫藥行業是一名資深老兵。這名頂尖癌症專家有超過 20 年的豐富經驗，工作涵蓋執行、法務與監管等多個領域，可謂是多面手。先前，他曾任 ImClone Systems 公司高級副總裁、董事會總顧問和秘書，參與抗癌藥物 ERBITUX？的研發上市。值得一提的是，這也是首款經美國 FDA 獲批治療頭頸部癌的單克隆抗體。如今，Daniel O"Connor 博士加盟免疫療法新銳 Advaxis Immunotheries，出任總裁兼首席執行官，並致力於開發通用腫瘤免疫療法。Advaxis 有著極為獨特的技術平台——它利用李斯特菌（Listeria monocytogenes ， Lm）抗原遞送系統，指導免疫系統如何識別和靶向腫瘤，削弱腫瘤防禦機制，並觸發免疫系統釋放強大的殺傷 T 細胞。在 Daniel O"Connor 博士及其團隊的領導下，這項技術展現出了非常令人興奮的臨床數據，並已開展了治療宮頸癌的 3 期臨床。此外，針對肛門癌、頭頸癌、前列腺癌和 HER2 陽性腫瘤的多項 2 期臨床也正在進行中。目前的試驗數據均表明 Lm Technology？抗原遞送系統在許多癌種治療上有巨大潛力，有望開啟精準免疫治療的新紀元。近日，Advaxis 與 Amgen 合作推進一種基於腫瘤抗原（neoantigen）的療法 ADXS-NEO 進入臨床。我們也值此機會與 Daniel O"Connor 博士進行連線，聽這名頂尖癌症專家分享 Advaxis 的獨門絕學。

小編：O』Connor 博士您好，首先恭喜 Advaxis 創新免疫療法 ADXS-NEO 進入臨床階段。您能介紹一下為什麼要專註於免疫療法，以及該療法目前取得的進展嗎？Daniel O』Connor 博士：免疫系統就像體內的巡邏兵，詢問和檢查每個細胞，攻擊它識別出的外來有害細胞。然而，癌症具有逃避免疫系統的特質，因此癌細胞能夠在這種掩護下生長。我們現在通過腫瘤免疫學研究要達到的目的是彌補這一免疫環節缺失，使免疫系統能夠認出癌細胞，並通過削弱癌症的逃避和防禦機制，讓殺傷性 T 細胞發揮攻擊腫瘤的作用。目前許多癌症的標準療法都圍繞著化療、放療、手術或者是這三者的組合。但是這些療法具有毒性、破壞性或創傷性，副作用大，而且並非在所有人中都能取得效果，晚期癌症患者的療效尤其差。所以我們要研發創新的免疫療法。在 Advaxis 公司，我們為我們取得的成績感到自豪。我們已經看到免疫療法的積極臨床數據。在治療晚期宮頸癌的試驗中，患者的無進展生存期明顯改善，並獲得了前所未有的生存率。其中，還有三名患者的病情達到了完全緩解，而且沒有出現長期毒性。這使我們對腫瘤免疫療法的未來感到興奮。小編：這些數據很出色！Advaxis 的免疫療法有什麼與眾不同的地方嗎？Daniel O』Connor 博士：我們的 Lm（Listeria monocytogenes）技術的獨特之處在於通用性。它具有與多種腫瘤抗原配對的潛力。ADXS-NEO 是我們的臨床前個體化腫瘤免疫療法，有潛力能一次性靶向數百種腫瘤抗原，因此它有望讓我們省去使用抗原預測性演算法的需求，並且確保我們涵蓋了患者腫瘤產生的所有抗原。由於免疫系統的中樞耐受（central tolerance）機制，自身反應性 T 細胞（self-reactive T-cell）克隆在發育中會被清除，所以天然存在的 T 細胞親和力低，它們結合和殺死癌細胞的能力也較弱。而人工製造出的高親和力 T 細胞是有毒的。所以，靶向腫瘤抗原首先要從改善 T 細胞的反應開始。我們的方法是利用腫瘤特異的獲得性基因突變生成多肽序列作為腫瘤抗原（新抗原或新表位），避免了被中樞耐受機制清除。另外，這樣產生的 T 細胞也對正常細胞無毒性（不會攻擊正常細胞）。新表位是基於 T 細胞的腫瘤免疫治療最理想的靶標，對治療非病毒或病原體導致的惡性腫瘤來說尤其如此。迄今為止，PD-1（PD-L1）和 CTLA4 檢查點抑製劑，以及基於 TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）的細胞療法，已經使我們看到了免疫療法在臨床上的最佳的反應。數據顯示，在抗 PD- 1 和抗 CTLA4 治療中有良好反應的患者在治療前腫瘤抗原特異性 T 細胞水平普遍很低。使用檢查點抑製劑後，體內靶向腫瘤抗原的 T 細胞會大量擴增，造成患者腫瘤縮小。TIL 療法的抗腫瘤能力最強，能帶給患者完全緩解的療效。關於 TIL 的研究也發現，TIL 總是靶向由突變引起的腫瘤新抗原或新表位，而不是靶向天然表位。

▲腫瘤新抗原有望成為免疫療法的新突破口（圖片來源：NIH）基於這些事實，我們相信 Advaxis 生產新 T 細胞、靶向新表位的免疫療法能取得很好的療效，並且沒有人造 T 細胞的毒性。這使我們的產品位於一個非常獨特的位置。小編：在過去的研究中，你們有哪些免疫療法的經驗可以分享嗎？Daniel O"Connor 博士：我們的臨床前和臨床研究都表明，Lm 技術具有極大的靈活性、可擴展性和兼容性。我們一直都知道癌症是由基因突變累積引起的，如果 T 細胞能夠攻擊最早發生的致癌突變，免疫療法就會最有效。在 Advaxis，我們的研究顯示了 Lm 載體能夠引起免疫系統全面打擊這些致癌突變，就像對細菌感染的反應一樣。在免疫耐受性和保護癌細胞的多重機制方面，我們也學到了很多，但是我們了解的還遠遠不夠。目前我們已經認識到腫瘤微環境中存在兩個保護癌細胞的因素：調節性 T 細胞和髓源性抑制細胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs），它們具有關閉 T 細胞應答的能力。Lm 技術能夠削弱調節性 T 細胞（Treg）和 MDSCs 對 T 細胞應答的抑制作用，這是與檢查點抑製劑不同並且具有協同作用的機制。接下來，我們會繼續關注生物工程化和減毒的李斯特菌載體如何產生抗原特異性反應，同時減少腫瘤自我保護機制。小編：那在未來幾年內，為了讓免疫療法更好地釋放出潛力，您的公司會看重怎樣的合作呢？Daniel O"Connor 博士：Advaxis 的 Lm 抗原遞送系統已經證明了具有誘導增強先天免疫刺激併產生特異性 T 細胞的潛力，同時能減弱免疫系統對帶有多種潛在抗原的腫瘤微環境的耐受性。在臨床前研究和多個臨床試驗中，我們的免疫療法和多種檢查點抑製劑（例如 PD- 1 和 PD-L1 抗體）和共刺激分子（例如 OX40 和 GITR 激動劑）聯用，均表現出很好的抗腫瘤協同效應。我們正在尋找合作機會，將 Lm 技術與增強抗腫瘤活性的試劑結合起來，最大限度地激活免疫反應和防止免疫耐受性。Advaxis 的技術可以從許多方面來靶向腫瘤和腫瘤微環境，而且我們的候選藥物能跟免疫檢查點抑製劑和共刺激分子聯合使用，增強抗原提呈。

▲合作推動了 Advaxis 公司的多個臨床項目（圖片來源：Advaxis 公司官方網站）在過去的 6 到 9 個月中，我們與安進（Amgen）和 SELLAS Life Sciences 分別達成了相關的合作協議。我們與安進進行全球合作開發 ADXS-NEO 療法，將我們專有的細菌載體系統與患者腫瘤表達的新表位抗原結合在一起。不同尋常的是，ADXS-NEO 療法能將大量腫瘤抗原或新表位直接遞呈給樹突狀細胞，刺激 T 細胞應答來進攻癌細胞，並讓腫瘤的防禦機制變弱。這樣不會引起讓抗體失效的中和反應。我們還將技術授權給 SELLAS 公司，開發針對 WT1（Wilms Tumor Protein 1）抗原的新型癌症免疫療法。該療法具有精確指導免疫應答的潛力，可以改善許多表達 WT1 的癌症的臨床治療效果。WT1 是最廣泛表達的癌症抗原之一，被美國國家癌症研究所（NCI）評為癌症免疫治療的首要目標。SELLAS 的癌症免疫療法新葯 galinpepimut- S 已經在急性骨髓性白血病，惡性胸膜間皮瘤和多發性骨髓瘤中表現出積極的臨床數據，可以在體內產生針對 WT1 抗原的強烈的免疫應答（CD4+ / CD8+），而且具有廣泛的 HLA 適應性。結合我們公司的 Lm 技術優勢——誘導增強的先天免疫刺激，產生特異性 T 細胞，同時降低腫瘤微環境中的免疫耐受性，這款新葯可能會成為非常引人注目的 WT1 癌症免疫療法。此外，也有很多積極數據表明，我們的主要候選藥物 axalimogene filolisbac 療法與多種免疫檢查點抑製劑或是共刺激分子聯用，也許能起到很好的效果。Advaxis 也還和其他一些大型生物醫藥公司展開全球戰略合作，開發和推廣我們獨有的癌症免疫療法。小編：Advaxis 還將開展哪些和免疫療法有關的新研究項目呢？Daniel O』Connor 博士：除了今年將 ADXS-NEO 療法推向臨床外，我們還公開披露了許多有趣的臨床前項目，另外還有幾個其他的項目準備進行臨床前研究。首先，我們計劃利用 Lm 技術來靶向熱點突變，這些突變在不同腫瘤患者和不同腫瘤類型中都很常見。通過這種方式，我們將能夠開發一種「通用」藥物庫，可以提供給那些特定突變陽性的腫瘤患者。其次，我們正在探索去除毒性的李斯特菌溶血素 O 蛋白片段（detoxified Listeriolysin O，dtLLO）作為感染性疾病疫苗的佐劑分子的潛力。dtLLO 是通過修飾李斯特菌獲得的非溶血性 LLO，可以刺激強免疫應答，有望開發成為預防性傳染病疫苗。今年早些時候，我們使用 dtLLO 佐劑開發「登革熱病毒血清型 4E 蛋白」疫苗製劑的臨床前研究結果發表在《Clinical and Experimental Immunology》雜誌上。我對 Advaxis 公司專有的抗原遞送系統的潛力感到非常興奮，因為我們堅信它具有極大的通用性。我們相信可以使用 Lm 技術表達任何抗原。小編：非常感謝！訪談最後，能否請您與我們的讀者分享一下，您眼中免疫治療的未來趨勢會是什麼樣的？Daniel O』Connor 博士：我們看到免疫治療已經形成了兩大趨勢。首先，由於免疫系統和腫瘤微環境的複雜性和多層次，聯合治療具有巨大潛力。更激動人心的是，醫藥界正在從提供一成不變的疾病治療手段，轉變為根據腫瘤患者的特徵提供個體化療法。我想著重談談第二個趨勢。基因測序的發展和生物製造的效率提升使得像我們這樣的生物技術公司能夠探索以腫瘤新抗原為基礎的免疫療法。我們現在可以快速識別個體患者特異的腫瘤突變，實現一種真正定製化的靶向治療。與 Amgen 合作開發的 ADXS-NEO 腫瘤抗原療法令我們感到非常興奮，我們相信這將帶來真正的個體化腫瘤免疫療法。事實上，還有許多其他公司也在努力實現個體化治療，產業界與學術界正在共同努力推動該目標的實現。互聯網明星 Sean Parker 先生成立的帕克癌症免疫治療研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）就與美國癌症研究所（Cancer Research Institute）通過特斯拉聯盟（TESLA Consortium）達成了合作。免疫療法將成為晚期癌症多學科治療的支柱。免疫治療能夠有效消除放化療等一線治療後殘留下的腫瘤細胞，因此將成為預防腫瘤進展和複發的關鍵。使用檢查點抑製劑和治療性疫苗，例如正在進行晚期宮頸癌 3 期臨床的 axalimogene filolisbac，我們有望在維持治療和輔助治療中看到顯著變化。這些免疫療法同樣有潛力成為標準療法的一部分。臨床範式的變更正在來臨。
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