《自然》子刊：華人科學家發現有史以來第二個作用於大腦，刺激食慾的外周激素！有望給肥胖和厭食症帶來新療...

長文預警！奇點獨家預警！

「我的生命掌握在我自己的手中，我可以選擇讓它很好或者很糟。我要讓那些叫我怪物的人來定義我嗎？我要讓那些叫我去自殺的人來定義我嗎？絕不。我要讓我的目標，我的成功，我的修養來定義我自己。」

——Lizzie Velasquez

這段話不是一段普通的「勵志雞湯」，它是Lizzie在經歷過無數惡意後的「奮起反抗」。Lizzie今年28歲，出生於美國德克薩斯州的一個普通家庭，但是上帝和她開了一個「玩笑」，因為一個基因，她的人生再也不可能普通了。

這個基因就是FBN1，因為它的突變，Lizzie患上了一種極罕見的馬凡氏脂肪代謝障礙綜合征，全世界範圍內有報告的也不過二十幾例。Lizzie身高1.57米，體重從來沒有超過29公斤過，體脂幾乎為0%，看起來瘦骨嶙峋，十分嚇人。

Lizzie現在是一名勵志演說家和作家

幾年前，美國貝勒醫學院的Atul Chopra教授在他的醫生太太的引薦下，見到了Lizzie，他們還聯繫到了另一名相似病況的女孩，Abby Solomon。通過基因測序，Chopra教授發現，她們的FBN1基因的同一位置出現了突變。通過與健康人對比，Chopra教授發現這個突變使得患者體內一種激素的水平明顯降低，這個激素是位於FBN1編碼蛋白C末端的一小段肽，後來被Chopra教授命名為白素（asprosin）[1]。

FBN1編碼的蛋白是一個很長的前體蛋白，它不具有普通蛋白的活性，必須被酶切割掉白素這個靠近C端的「小尾巴」後，剩下靠近N端的部分才是有活性的原纖維蛋白[2]。這個原纖維蛋白一直受到廣泛的研究和關注。

而這個小尾巴就因為「沒用」而慘遭研究人員「拋棄」。然而萬萬沒想到，這小尾巴居然是有大功能的，患者的突變位點剛好位於酶的切割點上，這一突變，本該被切割掉的這段肽沒有「如約出現」，所以患者們才會比正常人的水平要低[1]。更意想不到的是，它的減少正是患者們特別缺乏脂肪的原因所在！這是為什麼呢？請聽奇點君細細說來。

普通人（WT）和患者（NPS）FBN1編碼蛋白切割的對比

當時，Chopra教授觀察到白素從白色脂肪中進入外周血液循環，在肝臟中「活動」，促進血糖水平的上升。而有胰島素抵抗的人和小鼠，白素也呈病理性升高，抑制它可以緩解小鼠的高胰島素血症，這意味著白素可能是2型糖尿病一個治療靶點。這一研究成果發表在2016年的《細胞》雜誌上[1]。

此外，Chopra教授還發現，除了外周組織和血液，在腦脊液中也有白素的存在。作為一名分子遺傳學家，Chopra教授對大腦中的事兒不算了解，於是他找到了他的同事，專註於神經科學領域，致力於研究大腦中的相關神經元如何調控攝食行為的徐勇教授。

徐勇教授

通過兩個團隊的合作，他們發現，原來白素是一個可以穿過血腦屏障，作用於大腦中關鍵的AgRP/POMC神經元，刺激食慾的激素[3]！要知道，歷史的小車開到今日，科學家們才終於發現了第二個來自於外周，作用於大腦來刺激食慾的激素！而距離「第一名」ghrelin的發現已經有近20年的時間了[4]。

此外，他們在肥胖的人和小鼠中都觀察到了白素水平的病理性升高，當給肥胖小鼠使用抑制白素水平的單抗後，小鼠成功「減肥」了！這說明，白素或許還是 「減肥藥」研發的一個有潛力的靶點呢！這些成果發表在11月6日的《自然醫學》雜誌上，兩位教授是這個研究的共同通訊作者。Chopra教授實驗室的Clemens Duerrschmid博士以及徐教授實驗室的何彥林、王春梅博士是共同第一作者[3]。

從左至右依次為：何彥林博士、王春梅博士、徐勇教授、Atul Chopra教授和Clemens Duerrschmid博士

徐教授特地向奇點君介紹了他的團隊中兩位第一作者的工作，何彥林博士主攻電生理部分，在研究不同情況下，白素水平發生變化時，AgRP/POMC以及其他相關神經元會受到什麼影響方面進行了大量的電生理實驗及記錄。而王春梅博士特別擅長精細的大腦手術操作，取小鼠的大腦組織進行分析，給小鼠注射單抗記錄「治療效果」等等都是她來完成的。

徐教授說，當他從Chopra教授那裡知道患者極瘦和腦脊液中存在白素這兩點時，他就對這個激素產生了很大的感興趣。因為在他看來，絕大部分的攝食行為最終都是由大腦來控制的，而既然腦脊液中也存在這個激素，那麼它可能就是一個可以作用於大腦神經元，刺激食慾和攝食，保證一定體重的激素。

想要證明這一點，首先就要確定它是不是真的和食慾有關。於是研究人員對兩個女孩的食物攝入和能量消耗進行記錄、對比和計算，與同齡人相比，她們攝入的能量僅有一半，她們的食慾都很差，吃一點點東西就會產生飽腹感，不想再吃了。據此，研究人員推斷，白素的水平對於正常的食慾來說是個必要條件。

為了進一步驗證，研究人員利用CRISPR-Cas9技術對小鼠的FBN1基因進行了編輯，製造了和患者同樣的突變，結果與兩位患者相似，小鼠的白素水平下降了超過50%，食慾下降，攝入的能量減少，變得非常瘦。研究人員用高脂飲食餵養了它們3個月，結果不出所料，與普通小鼠相比，它們雖然體長沒什麼差別，但是體重只有普通小鼠的2/3，脂肪量更是只有1/3！

b：野生型小鼠（黑）和基因編輯後小鼠（灰）血漿中白素水平的對比

c：基因編輯後小鼠（左）和野生型小鼠（右）3個月高脂飲食後的體型對比

即使是6個月，60%能量都來自脂肪的高脂飲食的餵養，這些小鼠依然沒有像普通小鼠那樣變得肥胖、患上糖尿病。

確定了白素和食慾有關後，研究人員迅速想到了被廣泛研究的，促進食慾的AgRP神經元。

於是，接下來的時間裡，他們進行了一系列的實驗，果然發現了FBN1缺陷小鼠AgRP神經元的活性明顯降低。在實驗中，經過一夜的禁食，正常小鼠的AgRP神經元非常活躍，它們「嗷嗷待哺」，但是改造後的小鼠對此「無動於衷」，禁食並沒有激活它們的AgRP神經元，產生飢餓感和食慾。

而研究人員給小鼠額外補充了白素後，小鼠的AgRP神經元可以被正常激活，食量也隨之恢復了正常。

研究人員給小鼠靜脈注射了被標記的白素，僅僅1小時後就在腦脊液中發現了它們，而且量還不少。他們還發現，白素對食慾的刺激有一個「潛伏期」，注射後幾小時才開始起效，這和能夠迅速刺激食慾的ghrelin[5]是截然不同的。而且缺少白素會影響ghrelin的作用，這也可能意味著白素的作用比ghrelin更「重」一些。

至此，我們已經知道了，白素可以通過激活AgRP神經元，刺激食慾，那麼AgRP是一個必要條件嗎？研究人員再次進行了實驗驗證。結果顯示，小鼠失去了AgRP神經元後，用普通飲食餵養，白素介導的食慾完全消失了！不過有意思的是，換成了高脂飲食後，這些小鼠對白素的應答竟然恢復了部分，看來，高脂飲食厲害啊，人家可能還能激活別的神經元去產生食慾呢。

既然說了AgRP神經元，那就不得不想到POMC神經元，畢竟它們是控制食慾的關鍵神經元，經常成雙成對的被作用，一個刺激食慾，一個抑制食慾。白素也沒有讓研究人員失望，他們發現34nmol的白素可以抑制85%的POMC神經元。

根據徐教授的透露，他們在目前有限的小樣本群體里發現，正常的白素水平在5-25nmol，而肥胖的人群和小鼠都會增加2倍左右。所以，對於肥胖患者來說，過高的白素水平很可能過度激活AgRP神經元，又大量抑制POMC神經元，讓他們總想吃東西，根本停不下來！

那麼問題來了，既然白素可以作用於神經元，促進食慾，增加攝食，導致肥胖，所以如果能夠抑制白素的水平，是不是就可以幫忙「減肥」呢？為了驗證這一點，研究人員使用靶向白素的單抗進行了小鼠實驗。

結果顯示，單抗成功抑制了AgRP神經元的活躍度。對於有瘦素受體基因（Lepr）突變的小鼠（肥胖，多食，是研究肥胖和2型糖尿病時廣泛應用的小鼠模型）來說，它們每天的食物攝入量減少了近30%，而能量的消耗則沒有什麼變化。所以，當注射了與白素不相干的單抗的對照組小鼠體重增加了7-8%時，我們的實驗組小鼠體重基本保持了穩定。

注射與白素不相干的單抗的對照組小鼠（黑）和注射白素單抗小鼠（紅）體重增加百分比的對比

同樣的效果還發生在了高脂飲食的普通肥胖小鼠身上。這說明，使用單抗等方法抑制白素的水平確實可以降低食慾，幫助「減肥」。

徐教授表示，這一點也是他和Chopra教授未來的一個研究方向，希望能夠進一步優化這個抗體，最終讓它成為一個可以治療肥胖和2型糖尿病的藥物。除此之外，徐教授告訴奇點君，他們還有三個正在努力「攻克」的方向，一是找到白素的作用受體；二是探尋白素究竟是在哪裡合成、儲藏，又是如何被分泌到血液中的；還有就是解析白素的蛋白結構，這也有助於他們尋找受體以及找到更多的方法去拮抗或是增強白素的作用。

這裡奇點君要插一句，為什麼要專門提到增強白素的作用呢？因為在我們的身邊，不僅有為了肥胖而擔憂的人，還有為了消瘦而發愁的。除了我們在開篇時提到的兩位患者，還有很多神經性厭食症、因癌症或嚴重的慢性疾病引起的惡病質患者，他們都是沒有食慾，非常瘦弱，而白素擁有強大的刺激食慾的能力，這也可能會幫助到這些患者。

圖片來自徐勇教授的兒子Nathan Xu（9歲）和女兒Lana Xu（7歲）

對於這次的研究成果，Chopra教授表示，他最感到興奮的就是白素和白素的單抗應用於臨床治療的潛力。而徐教授對此也有不少的感慨，徐教授告訴奇點君，到目前為止，科學家們發現的來自外周，能夠進入大腦刺激食慾的激素，就只有白素和ghrelin。

但是相對的，類似作用方式的抑制食慾的激素倒是已經發現了一大堆了，比如瘦素、胰島素、膽囊收縮素（CCK）等等。在徐教授看來，這是一個很有意思的現象，因為從進化的角度來看，無論人還是動物，面臨的主要矛盾都是「吃不飽」，而不是「長太胖」，在這種壓力下，我們的機體，我們的基因，都是希望能夠增加食物攝入，以保證生存。至於減肥，那是發達國家，包括近十幾年來越來越發達的中國才有的「矛盾」。

既然如此，為什麼科學家們發現的刺激食慾與抑制食慾的激素的數量如此不匹配呢？這很可能說明，白素和ghrelin的發現僅僅是冰山一角，我們的體內還有很多和它們類似的激素，幫助我們尋找能量、保存能量，讓我們在惡劣的環境中能夠生存。

這也是這個研究的重要意義之一，除了治療患者，從生物學和醫學的角度出發，白素的發現可能是一個「契機」，一個「信號」，它會刺激這個領域的發展，未來，科學家們還會揭示出更多的刺激食慾的激素，闡明它們是如何發揮作用的。

奇點君有話說

在和徐教授對話的一開始，徐教授就向奇點君指出，在2016年Chopra教授的文章發表後，大家將白素——asprosin翻譯成了「白脂素」，這是不嚴謹的。因為雖然是在白色脂肪組織中發現了白素，但是因為這個領域剛剛起步，還有很多未知，也許隨著研究的深入，還會在其他組織中也發現有白素的存在或是分泌，那麼「白脂素」這個名稱就不合適了。而白素這個譯名則是因為「aspro」在希臘文中是「白色」的意思，加上一個後綴「in」就是指「素」，這一點從我們比較熟悉的胰島素（insulin）和瘦素（leptin）中也可以看出來。感謝徐教授的嚴謹指正！

參考資料：

[1]Romere C, Duerrschmid C, Bournat J, et al. Asprosin, a fasting-induced glucogenic protein hormone[J]. Cell, 2016, 165(3): 566-579.

[2]L?nnqvist L, Reinhardt D, Sakai L, et al. Evidence for furin-type activity-mediated C-terminal processing of profibrillin-1 and interference in the processing by certain mutations[J]. Human molecular genetics, 1998, 7(13): 2039-2044.

[3]https://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4432.html

[4]Kojima M, Hosoda H, Date Y, et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach[J]. Nature, 1999, 402(6762): 656-660.

[5]Nakazato, M. et al. A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature409, 194–198 (2001).