換掉衰老細胞，就能延長壽命，延緩衰老比想像中簡單！

07-25

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如果衰老的人體和年久失修的廚房一樣，返老還童就會像用嶄新的花崗岩瓷磚換掉掉色裂縫的塑料貼片一樣輕鬆。根據新興科學領域推斷，生物修復實際上可能比你我想像得更容易實現。

「長壽葯」這個領域研究可能殺死衰老細胞的化合物，這些細胞隨年齡增長已不能正常工作但拒不凋亡。本周一發表於《自然醫學》的研究認為這一手段也許某天確能奏效：梅奧診所的科學家們從老年小鼠身上移除了衰老細胞後，不僅它們的壽命延長了，而且它們的「健康壽命」也延長了。也就是說，在額外的幾年生命中，小鼠們健康、強壯、充滿活力，而不是像一半85歲以上的人類一樣，虛弱、衰朽、飽嘗病痛。

「長壽葯作為一個（減緩或逆轉衰老的）概念，是非常有意義的，」美國國家衰老研究所衰老生物學部的主任Felipe Sierra說，「這個研究令人印象深刻當前已有二三十種長壽葯被發現且有公司投入研究。這是一個熱門領域。」

衰老細胞的巨大效應

研究的主導者，梅奧診所的James Kirkland博士解釋道，移除衰老細胞有可能延緩衰老，是因為老細胞不僅給心臟、骨骼、免疫系統及其他器官帶來壓力，同時還不斷製造炎症化合物，這些化合物殺死年輕細胞，還傷害產生新細胞的祖細胞。「衰老細胞踩下了產生新細胞的剎車片。」他說。這種雙重打擊意味著在老年動物體內，包括人類，年輕且功能完好的細胞越來越少。

因為衰老細胞在年長者體內也數量不多，在皮膚中佔比最高，不過8%，移除它們不至使得任何器官因細胞不夠而不能正常工作。「有些人認為移除衰老細胞會帶來不良後果，」Sierra說，「但數據表明並不會有這種情況。」

在小鼠研究中，Kirkland的團隊首先將50萬個衰老細胞（通過藥物和輻射變得極衰老）移植到年輕（6個月）和中年（17個月）小鼠體內。雖然只構成體內細胞總數的萬分之一，移植細胞足以使小鼠衰老，在兩周內把它們變得更慢、更虛弱。被移植了衰老細胞的17月齡小鼠的死亡率也增加到了未受干預同齡鼠的5倍。雖然被移植的細胞只存活40天，小鼠們的早發衰老持續了數月。這一現象支持了衰老細胞雖不多但是能造成巨大影響的觀點，例如通過殺死年輕細胞和阻止祖細胞產生新的替代細胞。

「衰老細胞帶來巨大效應，」Kirkland說道，「它們生產的有毒物質會吸引具細胞殺傷性的免疫細胞，並將衰老擴散到周圍的年輕細胞上。」不僅僅是周圍的：雖然移植來的衰老細胞主要損傷了小鼠的脂肪，它們也造成了較遠的肌肉細胞的提前衰老。研究者寫道，只有少量的衰老細胞造成了「強烈、長期且有害的系統效應」。

這兩種葯或成長壽希望？

隨後，科學家們給自然衰老小鼠和被移植了衰老細胞的年輕小鼠施用了兩種長壽葯：達沙替尼（dasatinib），一種白血病藥物，和槲皮素（quercetin），一種許多蔬果（和一些膳食補充劑）中都有的植物化合物。它們是Kirkland和他的團隊最早鎖定的長壽葯，因為它們能有效阻斷衰老細胞中的六七種生化信號通路，衰老細胞機智地利用這些通路推遲自身的死亡。

在年輕小鼠中，這些化合物殺死了足夠的移植衰老細胞，使小鼠們免於過早變慢、虛弱。施用了化合物的自然衰老（20月齡，相當於人類的65歲）小鼠走得更快，在跑輪上跑的時間更長，抓取舞台更有力，總體上比同齡鼠更活躍。極高壽小鼠（24到27月齡，相當於人類75到90歲）用藥後比同齡鼠壽命延長36%，且沒有經受晚年常見的疾病和衰弱狀態。 美國國家衰老研究所主任Richard Hodes博士認為這是「解決細胞衰老便能延緩衰老狀態並帶來健康長壽的有力證據」。

衰老方面的研究已經識別出多種看起來頗具希望的化合物，從白藜蘆醇到「年輕的血液」，數量之多超出想像。然而大多最終都沒能達到預期效果。Kirkland自己並不用槲皮素補充劑，他說：「在我們得到臨床試驗結果前，大家絕對不該用這些葯。」

麻省理工學院的生物學家Leonard Guarente曾發現衰老的一種關鍵機制與去乙醯化酶有關，他認同移除小鼠體內的衰老細胞可以帶來健康和壽命的「凈增長」。「衰老細胞只佔細胞總量的一小部分，組織仍能正常工作。我認為這是一個有趣的角度，但談及對人類的可能益處為時過早。」

能回答這一疑問的臨床試驗正在進行中，包括對其他十餘種長壽葯的研究。其中有的「甚至比達沙替尼和槲皮素更好」，Kirkland說。他估算，達沙替尼和槲皮素的組合能移除小鼠體內20-70%的衰老細胞，但其他長壽葯能清除更多。

Sierra說，但它們正在形成一個產業。加州的生物技術公司Unity已於今年五月面世。Unity的共同創始人和主席Nathaniel David說，它們的長壽葯生產線基於使用不同實驗化合物瞄準衰老細胞自我保全的六種生物機制進行干預。Unity將在明年申請美國食品藥品監督管理局（FDA）的許可，測試兩種化合物對抗衰老相關疾病（如骨關節炎）的效果。

FDA不把衰老本身算作一種疾病，所以抗衰老藥物必須證明它們能治療其他疾病。不同長壽葯對不同種疾病的效果會不一致，但是「以衰老相關的具體疾病為靶子，可能你也瞄準了衰老自身。「David預測。