非妊娠特期有肝病的診治（專業性強）

非妊娠特期有肝病的診治

第二軍醫大學長征醫院、上海國際醫學中心繆曉輝

妊娠婦女的肝臟代謝不同於其他人群，血液動力學也有一定改變，但總體上差別不大。某些肝臟生化學指標明顯地有別於普通人群，比如血清白蛋白低下、鹼性磷酸酶增高、總膽汁酸增加等。

肝損害在孕婦中較為常見，病情輕重不等。妊娠相關死亡的前五位疾病分別排序為：產科出血、妊娠高血壓綜合征、妊娠期心臟病、羊水栓塞和產褥感染，並不包括妊娠期肝病。然而，某些妊娠期肝病屬於急重症，比如急性妊娠脂肪肝和妊娠期發生的重症肝炎。所幸此類重症肝病的發病率不高，搶救成功率也相對較高。

妊娠期肝病分為兩大類，即妊娠特有肝病和非妊娠特有肝病。所謂妊娠期特有肝病是指只僅發生在妊娠期的肝臟損害；而非妊娠特有肝病則是指與妊娠本身無關一類肝臟疾病，包括懷孕前業已存在的急慢性肝病和懷孕後發生的急性肝病，後者以急性病毒性肝炎和藥物性肝損傷較多見。

妊娠特有肝病可能表現為肝臟單一器官損害，也可能合併其他臟器的嚴重損害。主要包括以下幾種：妊娠劇吐、妊娠肝內膽汁淤積（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP ）、先兆子癇、溶血-肝酶升高-血小板減少綜合征（hemolysis，elevated liver enzyme，low platelets， HELLP）、急性妊娠脂肪肝（acute fatty liver ofpregnancy，AFLP）以及原發性肝臟妊娠。本組肝病的發病機制比較複雜，但多有一些規律可循，如不同肝病可能與妊娠期、懷孕的胎次、單胎或雙胎、終止妊娠後肝病消失等。但是，某些肝病需要與非妊娠期特有肝病相鑒別，如急性妊娠脂肪肝的發病過程和臨床表現，與各種肝病所致的肝衰竭（爆發性肝炎，重型肝炎）極為相似，其鑒別診斷有賴於懷孕前充分掌握肝炎病史和輔助檢查。可提示的一點是：急性妊娠脂肪肝在終止妊娠後，肝病恢復較快，而其他肝病所致的肝衰竭則恢復較慢。

非妊娠特期有肝病的病種繁多。廣義地，各種肝病都可以出現在孕婦，然而，出於對年齡因素和優生優育的考慮，此類肝病的「肝病譜」與非孕婦有一定區別，比如急性病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎、肝硬化（包括代償期和失代償肝硬化）等則相對少見，但慢性肝炎，尤其是慢性病毒性肝炎則較為常見，是非妊娠期特有肝病的最常見病種。

在我國，慢性乙型肝炎有很高的流行率，所以慢性乙型肝炎女性患者在妊娠中的臨床問題就顯得尤為突出。慢性丙型肝炎也是一類較為常見的病毒性肝炎，對妊娠的負面影響也是顯而易見的。這兩類病毒性肝炎的病原學診斷並不複雜和困難，無論是基於免疫學原理的抗原抗體診斷，還是病毒特異性核酸的基因診斷，都能快速獲得相關病毒感染的證據，而且病毒基因（乙型肝炎病毒DNA和丙型肝炎病毒RNA）的定量診斷技術已經非常成熟，不僅成為定性診斷的常規手段，還是觀察抗病毒療效、預測疾病預後的重要手段。對於育齡女性，必須在懷孕之前行常規的乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒標誌物的篩查。病毒性肝炎的診斷概念，還應延展至病情和病期的評估，如肝臟生化指標，肝臟影像學檢查等，都應該在孕前獲取和孕期監測。

在育齡婦女，慢性病毒性肝炎抗病毒治療的問題一直有爭議，目前的觀點逐漸趨於一致，即主張在孕前或孕後實施阻斷。需要指出的是，患有慢性乙型肝炎的女性，如果在懷孕前或懷孕中，未經過有效的抗病毒治療，即使在新生兒出生時注射乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，仍有5%左右的胎兒發生宮內乙肝病毒感染；而患慢性丙型肝炎的女性，如果未能在孕前給予有效的抗病毒治療，母嬰垂直傳播丙型肝炎的可能性在6%～30%之間。另外，對於病情處於活動期的慢性病毒性肝炎，在懷孕期間，因孕婦的肝臟負擔加重，可能會誘導肝病加重，甚至發生肝衰竭。因此，對於患有慢性病毒性肝炎的女性，醫生必須在患者懷孕前，充分地與備孕患者進行交流溝通，告知肝臟損害、病毒的母嬰垂直傳播，以及抗病毒藥物對胎兒可能造成的不良影響三者之間的關係。

歐洲肝病協會（EASL）2012年制訂的《慢性乙型肝炎病毒感染管理臨床應用指南》，針對慢乙肝育齡女性的抗病毒治療問題，特別提出了以下處理原則：（1）對於育齡婦女應在抗病毒治療前溝通家庭計劃問題；（2）懷孕過程中，干擾素為使用禁忌症；（3）美國食品藥品管理局（FDA）將恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋酯列為妊娠C級藥物，而替比夫定和替諾福韋為B級妊娠藥物，可以用於孕婦，但在使用前應告知風險；（4）有進展性肝纖維化和肝硬化者，應在孕前實施有限抗病毒治療；（5）病毒載量大於10^6-7IU/mL者，即使給新生兒注射乙肝疫苗和乙肝特異性免疫球蛋白，垂直傳播的風險大於10%，應告知使用核苷類藥物可提高疫苗阻斷效果。中國研究者（徐偉民等和韓國榮等）的研究結果表明，在孕後期使用拉米夫定和替比夫定可增加阻斷效果，因此建議使用妊娠B級藥物。

丙型肝炎大多為慢性，主要經血液途徑傳播。如前所述，丙型肝炎有較高的母嬰傳播風險，因此，育齡婦女應在懷孕前實施抗病毒治療。與慢性乙型肝炎不同，丙型肝炎是一類「可治癒」的病毒性肝炎，採用干擾素聯合利巴韋林的所謂「標準療法」，可以使得80%左右的丙型肝炎患者獲得痊癒。儘管沒有足夠的循證醫學證據，但是可以推測的是，由於孕婦的年齡相對較輕，感染丙型肝炎病毒的時間相對較短，因此，抗病毒治療的效果可能更好，在懷孕前積極採取以干擾素為基礎的標準療法值得推薦。

肝硬化並非懷孕的絕對禁忌症，但是懷孕風險是顯而易見的，其中，由於懷孕後門脈壓力增加，對於合併嚴重食管胃底靜脈曲張的患者，誘導曲張靜脈破裂出血的可能性大大增加。因此，對於那些無法去除病因，而且肝硬化仍然處於進展階段的女性患者，應避免受孕。有報道，此類患者經過分流或血管套扎術後再受孕，可降低懷孕後出血的發生率。慢性乙型肝炎肝硬化或慢性丙型肝炎肝硬化患者，當疾病處於代償期時，均可以採用抗病毒藥物治療，長期治療後甚至有可能逆轉肝硬化，但是有關肝硬化女性受孕的研究報告不多，有待積累資料。失代償期肝硬化患者，雖然有少數成功懷孕和生產的報道，但是該類患者受孕後承擔的風險極大，應積極勸阻其受孕。

自身免疫性肝炎，是一類獨特的免疫損害性疾病，較多見於育齡（年輕）女性，並非受孕的禁忌症，但可能會由於肝炎的活動、肝病嚴重而不排卵，從而導致受孕困難，經過腎上腺糖皮質激素或免疫抑製劑治療後可獲得生殖能力。據報道，少數患者在懷孕後疾病可獲得緩解，但分娩後疾病又可復燃。又據報道，接受小劑量免疫抑製劑如硫唑嘌呤治療的孕婦，其胎兒的畸形發生率不高於正常孕婦，但這類患者的產科併發症有可能增加。因此，對患有自身免疫性肝炎的孕婦，應更加重視或有的放矢地進行產前檢查或監測，並給予適當的保肝治療。

原發性膽汁性肝硬化（PBC）亦屬於自身免疫性肝病。然而，長期以來，「肝硬化」一詞不僅誤導了患者，也誤導了醫務人員，尤其是給患者帶來了巨大的精神負擔，顯然也給育齡婦女或孕婦帶來更大的心理壓力。實際上，早期PBC在病理上完全沒有肝硬化的組織學改變。早年命名為「肝硬化」，是因為對該病的認識不足，直到發展為肝硬化的階段，才獲得確診。目前認為PBC在病理上可分為四期，僅有病理Ⅳ期的患者存在肝硬化，Ⅰ～Ⅲ期患者的則主要表現為中小膽管的慢性非化膿性炎症和損傷。隨著臨床醫師對該疾病認識的加深及診斷水平的提高，臨床工作中確診的Ⅰ～Ⅲ期的患者日益增多。2014年4月，上海交通大學醫學院仁濟醫院消化病研究所馬雄教授，在歐洲肝病年會上首次倡議廢除「原發性膽汁性肝硬化」，建議更名為「原發性膽汁性膽管炎（Primary Biliary Cholangitis）或原發性膽汁性膽汁淤積（PrimaryBiliary Cholestasis）」。熊去氧膽酸可以有效的控制PBC的病情發展，是目前治療PBC的首選藥物，在非孕婦中使用未見明顯不良反應，有報道認為其對胎兒是安全的，但目前的證據尚不充分，需要進一步研究來證實。

孕婦患甲型病毒性肝炎後並不增加嚴重肝病的發生率，但在妊娠晚期患甲型病毒性肝炎，嬰兒早產的風險增加。該病多發於年輕人，育齡女性是易感人群。已有甲肝疫苗可助預防，對於甲肝病毒抗體陰性的育齡女性，在懷孕前應注射甲肝疫苗。

戊型病毒性肝炎是一類急性病毒性肝炎，在我國有較高的流行率，主要通過水源和食物傳播，但在孕婦可以通過胎盤傳播給宮內胎兒。該病雖同樣為急性肝炎，但比甲型肝炎嚴重，預後比甲型肝炎差，患病後病死率在0.5%～4%之間。而孕婦感染戊型肝炎病毒後，其死亡率高達20%！妊娠晚期感染戊型肝炎病毒的風險高於普通人群。戊型肝炎所致的爆發性肝炎，臨床表現和過程與AFLP十分相似，鑒別有賴於病原學診斷。產科醫生在臨床實踐中，需要對孕婦合併戊型肝炎有足夠的認識。目前已經成功開發了戊肝病毒疫苗，但尚未廣泛開展接種。育齡女性可考慮接種戊肝疫苗。

孕婦患藥物性肝炎的概率較低，其原因是懷孕女性由於擔憂藥物對胚胎和胎兒的影響而較少用藥。然而，只要服藥，就會有罹患藥物性肝損傷的風險。有報道HIV感染者懷孕後接受抗反轉錄病毒治療而出現嚴重致死性藥物性肝病。另外，有資料顯示，妊娠婦女對藥物的不良反應發生率並不增加。早年有人報告了1300名孕婦服用抗結核藥物異煙肼後並未出現藥物性肝損傷。

遺傳性和代謝性肝病婦女懷孕後胎兒發育遲緩和先兆性子癇的風險增加。

妊娠肝病是孕婦的常見病，輕者可表現為一過性轉氨酶升高，重者可致死。臨床上，妊娠期特有的肝病和非妊娠期特有肝病，在發病機制、臨床表現、處理方法和預後方面，均有較大差別。診治此類肝病，涉及婦產科、感染科和肝病科等多學科領域，加強多學科間的合作，有助於提高臨床診治水平，減少孕婦嚴重肝病的發生，降低嚴重肝病患者的死亡率。

來源：繆曉輝的個人網站