「醫學前沿」針對奧希替尼耐葯的策略與思考

EGFR不同類型的敏感突變及其治療選擇，是目前非小細胞肺癌靶向治療中研究最深入，最成熟的治療領域。一代和二代的針對錶皮生長因子受體小分子酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI）的臨床應用使具有這類敏感突變的肺癌患者的無疾病進展生存時間較既往有大幅度的提高。

但是令人遺憾的是，幾乎所有患者在使用一段TKI類靶向藥物都後會出現耐葯。T790M作為一代TKI耐葯的最主要突變類型，已經有了奧希替尼，即AZD9291作為有效的治療藥物。奧希替尼會出現耐葯嗎？答案是肯定的。中國患者的肺腺癌的突變率大約為50%，第一代TKI耐葯後大約50%-60%的患者為T790M的突變。中國人口眾多，肺癌高發，肺癌患者EGFR突變頻率高，新葯耐葯的產生逐漸成為了人們需要面對和思考的問題。

奧希替尼的耐葯模式主要有以下幾種類型：

1、 EGFR本身相關的耐葯

EGFR-C797S突變，以及一些已知的其他罕見突變類型（如C797SG、L798I、L844V等），是指在EGFR基因的整個序列中突變發生了變化，驅動腫瘤增生。C797S的發生比率占奧希替尼整體耐葯發生率的30-40%，相對最為常見（這個比率來自與二線治療的獲得性耐葯，一線應用發生的比率可能會更大）。

針對這種突變有以下幾種類型和策略

ü C797S陽，T790M陽，反式構型（即不在同一條染色體上），可以應用一代和三代TKI聯用。

ü C797S陽，T790M陽，順式構型（即在同一條染色體上），目前無專門針對的策略。

ü C797S陽，T790M陰，換回一代或二代EGFR-TKI，如吉非替尼、阿法替尼等。

對於EGFR三重突變（EGFR活化突變/T790M/C797S）介導的奧希替尼耐葯，Brigatinib聯合西妥昔單抗的聯合治療方案在臨床前研究中被證實有效，可能成為一種新的治療策略。並且，針對於C797S突變類型的第四代藥物正在研發中，如EA1045聯合西妥昔單抗在小鼠模型中已獲得了療效。

還有一種可能就是T790M不見了，或是T790M還在，但是都沒有發現新的突變，這種情況說明驅動腫瘤增殖的主力軍是新的未知靶點，這時換用或聯用免疫治療、抗血管生成治療、化療等其他方案即成為了選擇。

2、 旁路信號激活

MET擴增：

MET擴增不但是一代TKI應用時易出現的耐葯機制，同樣也是三代EGFR-TKI耐葯的可能原因之一。針對MET擴增的靶向藥物克唑替尼，在治療中體現了一定療效。還有以MET為靶點的新葯EGF816、INC280的治療仍在試驗階段。

HER2突變或擴增：

HER2的擴增與HER2的突變要區分對待。HER2基因擴增更多的是發生在吸煙的男性患者群體，HER2基因突變更多的是發生在不吸煙的女性患者群體。如果是HER2擴增，而且擴增倍數較高，可以使用曲妥珠單抗聯合化療，如果是HER2突變，則可以選擇二代EGFR-TKI阿法替尼。

其他突變：

在奧希替尼的旁路激活耐葯機制中，HER2和MET擴增大約佔到10-20%，除此之外還有很多突變類型在奧希替尼的耐葯患者中發現，例如RAS-MAPK通路的激活（包括KRAS/NRAS突變或擴增、BRAF突變、MAK突變、MAPK擴增）、JAK2，PIK3CA突變、FGFR擴增、SCLC轉化等等，這些突變少見且複雜，有時是單獨出現，有時會伴有其他突變，亦或者是伴隨T790M同時出現，對於有相應靶點的靶向藥物，可以嘗試單用或聯用，例如針對於MEK的曲美替尼、BRAF的達拉非尼、小細胞轉化可以考慮小細胞肺癌的化療方案等等。

最後給大家分享幾個最新的研究

1、BIM缺失導致的奧希替尼耐葯：這是EGFR第一代靶向藥物的耐葯機制，其也可能會導致第三代EGFR的靶向藥物奧希替尼耐葯。但是BIM耐葯的問題，可以通過第三代靶向藥物奧希替尼和伏立諾他（組蛋白去乙醯化酶抑製劑）聯合來克服。在體外實驗和動物實驗中已經證實兩種藥物聯合對BIM缺失的有效性。

2、在體外研究和動物實驗中證實，奧希替尼聯合MEK抑製劑（司美替尼AZD6244或曲美替尼GSK212）可以很好的起到促進腫瘤細胞凋亡的效果，這可能是因為兩者可以在對奧希替尼耐葯的肺癌細胞里將Bim基因上調，將Mcl-1基因下調，這些都是奧希替尼誘導細胞凋亡時重要的調控基因。調節這些基因可以使耐葯的細胞重新對靶向藥物敏感和凋亡，而這兩種藥物單獨使用都不會起到效果。

3、有研究者發現，伴有腦轉移的NSCLC患者，在經過一線EGFR-TKI治療，二線奧希替尼治療進展後，切除的腫瘤組織帶有高的MET擴增表現，此時給予Capmatinib（c-MET抑製劑）單葯或聯合阿法替尼（ErbB-1/2/4抑製劑）治療，在裸鼠的移植瘤模型中獲得了好的療效，其中聯合方案效果更好（見下圖）。研究者同時發現，KRAS G12C克隆在capmatinib或阿法替尼單葯治療的小鼠中出現，並存在KRAS驅動的亞克隆，揭示了獲得性MET擴增的奧希替尼耐葯腫瘤存在瘤內異質性的可能。

總而言之，奧希替尼的耐葯機制相對複雜，沒有一類有明顯突出的發生率和治療方法，如果再次做了基因檢測，找到了活躍的靶點，可以考慮相應靶點的藥物治療，但是很多仍處在摸索階段，沒有大宗的研究證實，也因為各類突變的少見性和複雜性，使得臨床試驗的設計和開展非常受限，我們可以根據目前得到的一些證據來選擇用藥。同時，換一種思路，如果嘗試聯合免疫檢查點抑製劑、抗血管生成治療等，從另一種角度去攻克腫瘤，或許會收穫不錯的效果。奧希替尼耐葯後的治療策略，需要綜合去評估與制定。

內容來自我的微信公眾號：醫科院腫瘤醫院李峻岭醫生

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