機械瓣抗凝的新葯出現了嗎？

機械瓣抗凝的新葯出現了嗎？ 全網發布：2011-10-08 18:52 發表者：董超 (訪問人次：574)

做為長期心血管疾病的血栓預防藥物，以華法林為代表的維生素K拮抗劑自上世紀40年代面世以來一直是唯一的和不可替代的藥物。它的有效性已被超過半個世紀的臨床結果證實，同時，它的缺點也被暴露無遺：治療劑量範圍窄，容易發生抗凝不足和抗凝過量，不同病人間劑量差異大，同一病人不同時期劑量差異大，抗凝強度受多種藥物和食物的影響。由於干擾華法林抗凝強度的因素繁多且難以避免，為了保證合適的華法林劑量，病人必須定期抽血監測INR。抗凝治療上，有一個很重要的指標，即病人達到預期抗凝強度的時間（Time in Therapeutic Range, TTR）。簡單點說，TTR就是病人在整個抗凝治療過程中抗凝強度達到預定範圍內的時間所佔的百分比。TTR一般為60-65%，TTR每增加10%，病人的全因死亡率可以下降29%。接受人工機械心臟瓣膜的病人，機械瓣本身就是血栓高危因素，加之很多病人有房顫、左房血栓史、栓塞史、心臟擴大、心功能不良等這些風險因素，使得他們對抗凝治療的要求遠高於單純房顫或骨科手術後靜脈血栓預防的病人。北京阜外醫院成人外科中心董超

凝血過程及抗凝血藥物作用點

到目前為止，臨床試驗比較深入的直接凝血酶抑製劑是達比加群酯（Dabigatran，商品名Pradaxa，德國勃林格殷格翰公司）。凝血因子Xa抑製劑有利伐沙班（Rivaroxaban，商品名拜瑞妥，Xarelto, 德國拜爾公司產生），阿哌沙班（Apixaban，商品名Eliquis，美國百時美施貴寶公司）。新型維生素K拮抗劑是Tecarfarin，ARYx Therapeutics公司。

達比加群酯口服後立即水解，生成具有抗凝活性的達比加群，給葯後2-3小時達到血漿峰值濃度和最大抗凝效果，且此二者相關性很強。口服藥物的生物利用度較低，為6.5%。達比加群80%為原型經腎臟排出，其餘經膽道排出。腎功能正常的人，其血漿半衰期為11-22小時，平均13小時。如果有中度及以上的腎功能受損時藥物的抗凝作用會延長，腎功能衰竭的病人禁用達比加群。達比加群及達比加群酯均不被細胞色素P450代謝，也不影響此酶的活性，故此葯不受其它藥物和食物代謝的影響。乙胺碘呋酮、奎尼丁、維拉帕米會通過其它途徑影響達比加群的抗凝效果。達比加群的血漿蛋白結合率只有35%（華法林為90-95%），其它藥物對血漿蛋白的競爭結合對此葯的藥物動力學影響也不大。食物可以將血漿峰值濃度延遲大約2小時，但對抗凝效果影響不大。動物實驗顯示達比加群有生殖系統毒性。

達比加群的抗凝效果可以通過凝血酶時間（Thrombin Clotting Time, TT）、蛇靜脈酶凝結時間（Ecarin Clotting Time, ECT）、凝血酶原時間（Prothrombin time, PT，可以換算成INR）、活化部分凝血活酶時間（Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT）檢查測定，前兩種檢查敏感度稍高。由於藥物半衰期短，給葯後不同時間的血標本檢測值會有明顯變化。更重要的是，對於需要不同抗凝強度的病人，這些時間應該是多長還都是未知數。

目前，達比加群已被歐盟、加拿大、英國等批准，用於預防下肢關節置換手術後深靜脈血栓。已經或部分完成的臨床試驗有房顫病人的血栓預防、深靜脈血栓的治療和急性冠脈綜合征後血栓併發症的治療。在豬身上進行的機械瓣抗凝實驗中，發現達比加群有預防瓣膜血栓的作用，但此實驗觀察時間只有30天，達比加群劑量大，達到每次20mg/Kg，每天兩次。臨床上已經開始有達比加群應用於特殊情況下的機械瓣病人抗凝的個案報道，效果不佳，病人出現多發腦栓塞，被迫改回到華法林抗凝。

在眾多的正在開發和研究的沙班（rivaroxaban, apixaban, edoxaban, LY517717, betrixaban, TAK 442, YM150, otamixaban）類藥物中，臨床試驗比較深入且有可能用於人工瓣膜長期抗凝的藥物目前有利伐沙班和阿哌沙班。此兩種藥物都是凝血因子Xa的直接抑製劑。二者的比較見下表。口服利伐沙班的生物利用度較高，為80%，血漿蛋白結合率為92-95%。CYP3A4和P-糖蛋白抑製劑和CYP3A4誘導劑（如酮康唑、利福平）分別可以增強和減弱利伐沙班的抗凝作用。利伐沙班也有生殖毒性。目前尚無沙班類藥物用於人工瓣膜抗凝的動物實驗或臨床應用的報道。截至現在，美國聯邦食品藥品管理局（FDA）尚未批准利伐沙班用於房顫病人預防血栓的臨床試驗申請。

上述兩類新型抗凝藥物的藥物動力學穩定，受其它食物及藥物的影響遠小於維生素K拮抗劑，固定劑量下的抗凝強度穩定，不需常規監測。臨床應用面臨的主要問題有幾個。1. 半衰期較短，一般情況下每天需要服藥兩次，這對長期抗凝治療肯定不方便。2.目前對於這些藥物，沒有拮抗劑，當方式藥物過量時，主要的方法是等待，利用藥物半衰期短這個特點，等待藥物的作用自行消失。服用活性炭可以明顯減少藥物吸收。在緊急情況下，可以給病人輸注人凝血酶原複合物、基因重組人VII因子或進行血液透析（利伐沙班血漿蛋白結合率高，透析無效）。3.藥物的抗凝強度檢測方法不統一，人們還不知道這些藥物抗凝強度應該用哪種方法檢測最準確，每種需要抗凝治療的疾病所應該達到的數值範圍是多少。這些數據的獲得，必須經過長期的、大量病人的、不同病人（年齡、性別、疾病、人種、各臟器功能等等）臨床應用才能得出。4. 價格昂貴。國內拜瑞妥10 mg X 5片的價格是160元，國外10 mg X 60片的價格是510美元。Pradaxa國外價格是150 mg X 60片160美元。

利伐沙班與阿哌沙班比較

	阿哌沙班	利伐沙班
作用點	凝血因子Xa	凝血因子Xa
峰值時間（小時）	1-3	2-4
半衰期（小時）	8-15	9-13
腎臟排出	25%	66%
食物影響	無報道	延遲吸收
年齡影響	無報道	多種結果
體重影響	無報道	無
臨床應用	加拿大和歐盟批准用於骨科手術後靜脈血栓的預防

Tecarfarin與華法林的化學分子結構相似，為單鏡像體（華法林有S-異構體和R-異構體），其抗凝機理與華法林完全相同，故抗凝強度及監測方法也一樣。Tecarfarin與華法林的主要不同有兩點，一是其半衰期長，為107-140小時，平均119小時（華法林為40小時）；二是Tecarfarin經羧酸酯酶代謝，不經過肝臟細胞色素P450（CYP450）系統，因此不像華法林那樣會受到CYP450的活性因食物、其它藥物代謝、人種差異產生變化而造成的影響。因此研發公司希望，Tecarfarin可以增加TTR。最近的初步臨床試驗（IIA期）結果顯示病人應用Tecarfarin的階段TTR較應用華法林時有所提高，特別是在病人同時應用CYP2C9抑製劑的情況下。

根據目前的結果，要判定這些藥物是否能夠安全有效地用於接受機械人工心臟瓣膜的病人還需要很多年的時間。我們現在看到的是真正的一線曙光還是流星划過夜空留下的一條轉瞬即逝的痕迹還是個未知數。

理想的抗凝藥物，應該符合下列要求：1. 有確實的抗凝效果，能夠有效地預防所有需要預防的血栓的發生；2. 在足夠的抗凝強度下，不會發生比維生素K拮抗劑更高的致命性出血；3. 藥物半衰期長，給葯後抗凝作用持久且穩定；4. 無需常規監測抗凝強度，如需監測，方法簡單且結果精確；5. 存在有效的拮抗劑，可以在短時間內迅速消除其抗凝作用；6. 無其它毒、副作用；7. 對胎兒發育及生育過程無影響，不進入乳汁，對哺乳期嬰兒無影響；8. 抗凝強度不受食物、其它藥物、病人年齡、人種及病人肝腎功能狀態的影響；9. 價格便宜。如果這樣的藥物出現了，心臟瓣膜外科的一些基本問題就必須重新考慮了。

發表於：2011-10-07 22:27.partake_btn {position: absolute;}.partake_btn img {margin: 0 5px 5px 0;vertical-align: middle;}.partake_btn span {margin: 0 5px 0px 0;vertical-align: middle;font-weight:bold;}.partake_btn a {text-decoration: none;}分享到：

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[董超大夫小組]
新葯的出現是患者的福音，我們誰不希望早一點到來呀！如果各位醫學家儘早發...	wyj***	2011-12-01 14:59:35
醫學大發展，抗凝新葯總有一天會有的。期望著那一天早日到來。	wyj***	2011-11-29 18:42:11
同感	快樂***	2011-11-14 11:08:42
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